最近的研究證據表明，細胞內通過(guò)液-液相分離（LLPS）形成的凝聚體，在人類(lèi)健康和疾病中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。相分離的多分子復合物為細胞內生化反應的區室化提供了一種通用的調控機制。
然而，哪些蛋白質(zhì)在腫瘤細胞中發(fā)生液-液相分離，從而在腫瘤生長(cháng)和轉移中發(fā)揮決定性作用，目前尚未確定。
盡管目前的研究很少，但相分離無(wú)疑可以為治療干預提供了潛在新途徑。相分離的靶點(diǎn)治療可以極大地擴展針對難成藥的轉錄因子和其他蛋白質(zhì)的藥物開(kāi)發(fā)策略。周芳芳團隊等此前已經(jīng)證明了使用小分子或特異性干擾肽來(lái)調控靶蛋白的相分離特性的可行性，為開(kāi)發(fā)新型抗病毒及癌癥治療方法奠定了基礎。
2025年1月15日，蘇州大學(xué)生物醫學(xué)研究院周芳芳/謝楓團隊與浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院張龍團隊、楊兵團隊及浙江大學(xué)高分子科學(xué)與工程系毛崢偉團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis 的研究論文。
該研究發(fā)現并鑒定了 FOXM1 是一種發(fā)生相分離的致癌蛋白，FOXM1 的凝聚是驅動(dòng)三陰性乳腺癌轉移的關(guān)鍵因素，而靶向 FOXM1 凝聚體能夠抑制乳腺腫瘤的生長(cháng)和轉移，增強腫瘤免疫原性，改善抗腫瘤免疫治療效果。
在這項最新研究中，研究團隊對乳腺腫瘤細胞中的相分離蛋白進(jìn)行了篩選，發(fā)現并鑒定了 FOXM1 是一種發(fā)生相分離的致癌蛋白。
FOXM1 在液-液相分離（LLPS）狀態(tài)下對致癌靶點(diǎn)具有超級轉錄活性，從機制上來(lái)說(shuō)，致癌性 FOXM1 與 FKH 共有序列 DNA 元件發(fā)生液-液相分離（LLPS），并在細胞核內將轉錄裝置分隔開(kāi)來(lái)，從而維持染色質(zhì)可及性和超級增強子景觀(guān)，這對于腫瘤轉移性生長(cháng)至關(guān)重要。
在這一發(fā)現的基礎上，研究團隊通過(guò)篩選表觀(guān)遺傳化合物庫，發(fā)現 AMPK 激動(dòng)劑可抑制 FOXM1 凝聚。AMPK 在 FOXM1 的固有無(wú)序域（IDR）進(jìn)行磷酸化，從而擾亂凝聚體，降低致癌轉錄，積累雙鏈 DNA 以刺激固有免疫反應，并賦予離散的 FOXM1 激活免疫原性相關(guān)基因表達的能力。接下來(lái)，研究團隊開(kāi)發(fā)了一個(gè)遺傳編碼擴展正交系統，證明了在特定 IDR1 位點(diǎn)的磷酸化部分引起靜電排斥，從而消除了 FOXM1 的液-液相分離（LLPS）和凝聚體的形成。
接下來(lái)，研究團隊設計了一種靶向 IDR1 并攜帶 AMPK 磷酸化氨基酸殘基的干擾肽——FIP4，用于破壞 FOXM1 的液-液相分離（LLPS），結果顯示，富集 FIP4 的納米顆粒（FIP4-NP）在減少腫瘤轉移性生長(cháng)、增強腫瘤免疫原性以及改善抗腫瘤免疫治療方面展現出良好前景。
綜上所述，該研究為篩選、研究以及靶蛋白凝聚體提供了全面、系統且普適的方法，揭示了 FOXM1 激活與其功能轉換的分子機制，闡明了 AMPK 激活與腫瘤免疫原性調控之間的作用關(guān)系。該研究也為提高腫瘤免疫原性提供了新的治療策略，具有重要的臨床意義。
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2024年4月22日，蘇州大學(xué)生物醫學(xué)研究院周芳芳教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究論文【1】。
該研究發(fā)現，丙氨酰-tRNA 合成酶 AARS1 是一種乳酸感知蛋白和乳酸轉移酶，在腫瘤細胞中介導全局賴(lài)氨酸乳酸化修飾，其靶蛋白包括著(zhù)名的抗癌明星分子——p53，并有助于腫瘤的發(fā)生。這一發(fā)現表明，AARS1 通過(guò)將腫瘤細胞代謝與蛋白質(zhì)組改變相結合而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于 Cell 的研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶 AARS1 介導了 p53 的乳酸化修飾，將腫瘤細胞代謝與蛋白質(zhì)組修飾改變相結合而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這一發(fā)現拓展了對蛋白質(zhì)乳酸化修飾的分子機制的認知，揭示了乳酸代謝物與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的直接相互作用。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08421-w
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0
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