先天性心臟病是最常見(jiàn)的出生缺陷。2005年，Nature 期刊首次報道了 NOTCH1 突變與心臟主動(dòng)脈瓣膜發(fā)育畸形和胸主動(dòng)脈瘤的關(guān)聯(lián)，其突變在先天性心臟病中的發(fā)生率較高。此后，Notch 配體 JAG1 等風(fēng)險基因相繼被發(fā)現。
然而，近20年，Notch 信號通路基因異常導致胸主動(dòng)脈瘤的具體機制仍不明確，存在機械力假說(shuō)與基因調控假說(shuō)的爭議。機械力假說(shuō)認為瓣膜發(fā)育畸形造成的長(cháng)期血流動(dòng)力改變是主要致病因素；而基因調控假說(shuō)則強調 Notch 信號異常是獨立致病因素。發(fā)病機制上的分歧導致臨床診治方案存在疑問(wèn)。
2025 年 1 月 14 日，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院張煒佳團隊在 Nature Cardiovascular Research 期刊發(fā)表題為：Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice 的研究論文。
該研究揭示了線(xiàn)粒體質(zhì)量控制失調是 Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤的致病機制，并證實(shí)了線(xiàn)粒體融合蛋白和線(xiàn)粒體轉錄因子A是關(guān)鍵靶點(diǎn)。該研究解答了長(cháng)達 20 年的學(xué)術(shù)爭論，為探索在 Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤中恢復線(xiàn)粒體功能的藥物干預措施提供了分子框架。
在前期的體外模型（器官芯片）實(shí)驗結果的基礎上，研究團隊進(jìn)一步構建了 Notch1 和 Notch 轉錄靶基因 Mfn1/2 等平滑肌條件性敲除小鼠，并通過(guò)觀(guān)察其自然病史發(fā)現：Mfn1/2 敲除小鼠的表型較 Notch1 敲除小鼠更加嚴重，包括更高的夾層發(fā)生率和破裂死亡率。研究團隊還在疾病進(jìn)展的不同時(shí)間點(diǎn)，使用腺相關(guān)病毒（AAV）和小分子藥物進(jìn)行拯救實(shí)驗，驗證了 Mfn1/2 是有效靶點(diǎn)。研究揭示了 Notch 亞型的發(fā)病機制和干預靶點(diǎn)：NOTCH1 突變通過(guò)減弱 Notch 信號介導的線(xiàn)粒體功能基因轉錄，進(jìn)而導致血管平滑肌細胞線(xiàn)粒體質(zhì)量控制功能的失調，且線(xiàn)粒體融合蛋白 Mitofusin 是潛在的藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。
總體而言，器官芯片模型和小鼠模型的系列研究成果表明：盡管血流動(dòng)力學(xué)會(huì )加劇病變，但是 Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展并不依賴(lài)于血流動(dòng)力學(xué)因素，Notch 信號基因調控異常是獨立的致病因素。這為 Notch 突變亞型的基因調控致病假說(shuō)提供了關(guān)鍵科學(xué)依據。
這一基礎研究發(fā)現與近年來(lái)臨床報道相符。例如，臨床案例報道部分攜帶 NOTCH1 功能喪失（LOF）突變的患者雖然未表現出主動(dòng)脈瓣膜畸形，但仍發(fā)生了進(jìn)展性的胸主動(dòng)脈瘤；高達 33% 的主動(dòng)脈瓣膜畸形新生兒出生時(shí)已表現出主動(dòng)脈擴張表型，但在這一階段尚未經(jīng)歷長(cháng)期的異常機械力因素。
Notch信號通路異常的致病機制。Notch信號調控MFN1、MFN2、TFAM等參與線(xiàn)粒體質(zhì)量控制的基因表達，其異常是導致胸主動(dòng)脈瘤的關(guān)鍵因素和潛在靶點(diǎn)。
綜上，Notch 亞型胸主動(dòng)脈瘤病理生理學(xué)的新發(fā)現及相關(guān)臨床證據，為未來(lái)更精準的臨床風(fēng)險管理和治療策略提供了重要的科學(xué)依據。
值得一提的是，研究團隊實(shí)踐了將微生理系統模型（即器官芯片）作為預實(shí)驗工具，以指導基因工程動(dòng)物實(shí)驗方案的組合研究策略。這一層次互補的整合研究策略打破了單一使用基因工程小鼠的傳統研究模式。在 Nature Cardiovascular Research 期刊的 Behind the Paper 欄目中，研究團隊介紹了這一有趣的實(shí)驗策略和初衷：心血管實(shí)驗動(dòng)物模型的建立和觀(guān)察周期通常較長(cháng)。在該研究中，小鼠模型的構建與繁育、隨后的表型觀(guān)察以及挽救實(shí)驗，耗時(shí)超過(guò)三年。這一漫長(cháng)的時(shí)間線(xiàn)意味著(zhù)，盡管研究團隊可能有許多創(chuàng )新性但具有推測性、甚至冒險或“瘋狂”的科學(xué)假設，但他們往往因為不可預知的風(fēng)險而不愿意啟動(dòng)全新實(shí)驗。此前，實(shí)驗室已開(kāi)發(fā)了血管器官芯片模型。這種快速周轉的微生理學(xué)模型利用了來(lái)自手術(shù)和小鼠樣本的原代細胞和組織，同時(shí)結合了機械力生理條件，可以在較短周期便捷地完成科學(xué)假設的驗證……
復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院張煒佳研究員為論文通訊作者，復旦大學(xué)附屬第五人民醫院唐毓祎博士，復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院博士畢業(yè)生張晶晶、碩士生方藝瑄和復旦大學(xué)附屬中山醫院心外科朱鎧副主任醫師為論文共同第一作者。復旦大學(xué)實(shí)驗動(dòng)物中心和復旦大學(xué)上海醫學(xué)院公共技術(shù)平臺工作人員晏國全、張磊、沈楓林等為工作的開(kāi)展提供了支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00603-z
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