近日，JPM大會(huì )召開(kāi)，諸多早已聲名鵲起的pharma，biopharma和biotech陸續登場(chǎng)展示最新的增量信息，而這其中，創(chuàng )新藥一哥百濟神州可以說(shuō)給出的“干貨”指引尤為引人注目。

不僅給出了許多新的增量管線(xiàn)信息，還對目前處于POC（臨床驗證）階段的多條管線(xiàn)給出了較為明晰的銷(xiāo)售峰值指引。

可以這么說(shuō)，如果在一年以前，大家對百濟神州在澤布替尼成為重磅炸彈后，究竟下一步怎么走，想成為一家怎樣的MNC還沒(méi)有特別明確的結論，那么這一次JPM，就是對百濟的戰略草圖的諸多關(guān)鍵部分進(jìn)行非常重要的填充。

爆款單品biopharma的印象，將會(huì )隨著(zhù)這兩年P(guān)OC階段管線(xiàn)的上市，放量而慢慢淡化，使其真正給投資者一個(gè)入門(mén)綜合MNC的形象。

（圖片來(lái)源：百濟神州JPM大會(huì )PPT）

01

BGB-43395——50億美元指引的重磅炸彈

在本次大會(huì )上，百濟給了其CDK4抑制劑BGB-43395銷(xiāo)售額50億美元以上的預期指引，令人驚嘆。

此前聽(tīng)過(guò)最多的抑制劑是CDK4/6抑制劑，那為什么百濟神州的下一代抑制劑設計中，要避免對CDK6靶點(diǎn)的抑制呢？

眾所周知，細胞周期蛋白-依賴(lài)性激酶（即CDK）主要是在細胞分裂和增殖中起到重要的調控作用，而CDK4/6抑制劑也被主要運用在刺激素受體陽(yáng)性（HR＋）的乳腺癌適應癥上。該類(lèi)藥物在乳腺癌適應癥的地位相信早已聲名遠揚，是HR＋/HER2﹣乳腺癌患者的標準一線(xiàn)療法。市場(chǎng)方面，2023年四款CDK4/6抑制劑的總銷(xiāo)售額高達107.4億美元。代表藥物派柏西利2023年銷(xiāo)售額在48億美元左右。

（圖片來(lái)源：醫藥魔方）

但CDK4/6抑制劑仍然有著(zhù)較大的安全性問(wèn)題，常見(jiàn)的三級以上不良反應例如中性粒細胞減少，心臟QT間期延長(cháng)等風(fēng)險。

并且，目前對于HR＋/HER2﹣的乳腺癌病人而言，在CDK4/6抑制劑用藥道疾病進(jìn)展后，一直沒(méi)有較為統一的治療手段，有時(shí)會(huì )在一種CDK4/6抑制劑耐藥后更換另一種CDK4/6抑制劑，市場(chǎng)一直在呼喚后線(xiàn)藥物的到來(lái)。

而根據CDK4抑制劑先行者輝瑞方面的說(shuō)法，提高對CDK4的選擇性，降低對CDK6靶點(diǎn)的親和力便是提升藥物安全性的主要戰略，這便是目前全球進(jìn)度最快的CDK4抑制劑——輝瑞的PF-07220060，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床III期階段。其發(fā)生的中性粒細胞減少的不良反應有著(zhù)明顯減少，大大提升了患者的耐受性，有助于劑量爬坡到更明顯療效的劑量。

百濟的BGB-43395在輝瑞的FIC結構上做出了較大的改動(dòng)，例如針對苯環(huán)旁邊的五元環(huán)進(jìn)行擴還為六元環(huán)，從結構來(lái)看共軛效應得到增強，連接的原子改動(dòng)也較大。從效果來(lái)看，兩個(gè)代表分子的親和力差距一個(gè)大于200倍，一個(gè)大于100倍，選擇性得到了質(zhì)的變化。

（圖片來(lái)源：藥化雜談）

從藥化雜談披露的PD數據來(lái)看，其主要用乳腺癌腫瘤標志物——血漿中TK1含量來(lái)代表對癌癥的抑制作用。如圖所示，在B水平劑量的一直下，TK1從C1D1（第一周期第一天）到C2D1（第二周期第一天），TK1水平下降了95%。

目前該藥的PoC試驗將在2025年H1進(jìn)行，clinicaltrial上給出的截止日期是5月底，且最早會(huì )在2025年Q4進(jìn)入三期臨床。樂(lè )觀(guān)的話(huà)，該藥會(huì )在2028年進(jìn)入商業(yè)化階段。

未來(lái)該藥的預期也比較好給：該藥未來(lái)商業(yè)之際，大概輝瑞的PF-07220060已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化階段1-2年的時(shí)間，首先是輝瑞藥物III期臨床的驗證，該類(lèi)藥物講提高安全性的迭代故事是否能講好，然后就是之后商業(yè)化的迭代——橫掃上一代的哌柏西利等藥了。畢竟在目前CDK4/6耐藥沒(méi)有太多手段的情況下，這個(gè)市場(chǎng)是具有獨占性的。

派柏西利的銷(xiāo)售峰值為54億美元，對于百濟這樣一家有成為國際化野心的巨頭而言，如果其CDK4管線(xiàn)真的能在全球進(jìn)行商業(yè)化，50億美元峰值并不是不可能，只是到時(shí)候就是如何與輝瑞首發(fā)管線(xiàn)激烈競爭的故事了。

02

CDAC新貨——40億美元峰值

此前在文章《創(chuàng )新藥一哥，藏了一堆后手》中，我們介紹了百濟的CDAC（PROTAC）平臺和數條管線(xiàn)，主要介紹的是其針對澤布替尼之后的下一代BTK管線(xiàn)——BGB-16673。但沒(méi)想到的是，本次大會(huì )百濟神州又給了投資者一次驚喜，靶向EGFR的CDAC管線(xiàn)——BGB-60366的銷(xiāo)售峰值給到了40億美元以上。

此前介紹的PROTRAC主要針對的是雌激素受體和雄激素受體，而這之后，PROTAC的靶點(diǎn)還在不斷進(jìn)行拓展。在EGFR PROTAC上，該藥未來(lái)的展望為在三代TKI耐藥后尋找新的治療方案。該靶點(diǎn)的PROTAC目前從進(jìn)展來(lái)看，沒(méi)有比百濟神州明顯領(lǐng)先的企業(yè)。

典型管線(xiàn)為國外C4 Therapeutics的CFT-8919，其主要針對的是L858R突變位點(diǎn)，在臨床前試驗針對奧希替尼耐藥的模型中表現出了明顯的療效，包括在腦轉移的患者中療效也很優(yōu)異。具體療效如圖所示。‍

（圖片來(lái)源：C4官網(wǎng)PPT）

但該藥目前臨床I期試驗剛剛開(kāi)始，預計今年12月才能結束。

BGB-60366方面，講的故事是類(lèi)似的，主要也是針對NSCLC的后線(xiàn)治療，并且與三代TKI奧希替尼進(jìn)行了對比，其能覆蓋的EGFR突變位點(diǎn)比奧希替尼要廣很多，此外，對奧西美替尼敏感和耐藥的異種移植模型中均有較為明顯的療效。

該藥于去年12月進(jìn)入臨床階段，與C4進(jìn)度差不多，PoC預期將于2025年下半年進(jìn)行。給出的40億美元的銷(xiāo)售峰值，也是期待之后能去瓜分NSCLC的基因突變市場(chǎng)，大概率從奧希替尼耐藥后的后線(xiàn)治療開(kāi)始做III期臨床。

當然，奧希替尼耐藥后的市場(chǎng)并不能算是藍海，尤其是在強勢的埃萬(wàn)妥單抗聯(lián)用頭對頭擊敗奧希替尼的情況下，諸多EGFR×C-MET雙抗都在卷這條路，日后EGFR PROTAC將要面臨的競爭之路將會(huì )是荊棘重重的。

并且，PROTAC技術(shù)目前并不算特別成熟，到底該靶點(diǎn)是否能走通，還需要走一步看一步，潛在安全性問(wèn)題等是值得注意的風(fēng)險。但40億美元的峰值預期，可以看出百濟神州在這個(gè)領(lǐng)域的雄心壯志。

03

百濟神州的答案

其它早期的臨床里程碑如圖所示。由于其早期臨床管線(xiàn)大部分都在文章《創(chuàng )新藥一哥，藏了一堆后手》中進(jìn)行過(guò)拆解，這里不對另外的管線(xiàn)進(jìn)行更多贅述。而是重點(diǎn)討論一個(gè)問(wèn)題：百濟神州未來(lái)方向的問(wèn)題。‍

從百濟神州的英文名進(jìn)行修改（BeOne）等小小卻關(guān)鍵的變化中可以看到，未來(lái)百濟神州的戰略仍然是擁抱國際。在今天大多數中國藥企要依靠借船BD才能出海的寒冬未霽之際，百濟神州依靠其得天獨厚的身份能實(shí)現自主出海，未來(lái)如果百濟神州要做到如此之高的銷(xiāo)售額，自主出海也是最佳的答案。這也是為什么要將百濟神州的管線(xiàn)與國外biotech的管線(xiàn)進(jìn)行對照，而沒(méi)有與國內管線(xiàn)進(jìn)行對照的原因：百濟神州未來(lái)主要的銷(xiāo)售額仍然會(huì )以歐美為主。

作為一家想成為MNC的biopharma，百濟神州的估值如何看待？其A股估值2500億元左右，在國內的市值馬上要接近醫藥一哥恒瑞。在港股的市值為1700億港元，大約是康方生物的三倍多。但是在海外呢？

其在美股的市值為190億美元左右，有一個(gè)月左右的時(shí)間比SMMT更低，而Argenx市值目前已經(jīng)到了接近400億美元。無(wú)論怎么看，百濟神州的市值都略顯單薄，它需要在海外，在國際市場(chǎng)找更多支撐點(diǎn)，實(shí)現自主的國際化。

從下圖的橫軸來(lái)看，其橫坐標：市值/產(chǎn)品營(yíng)收（即市銷(xiāo)率）處于非?？孔蟮奈恢?，這代表了它如果作為一家國際化biopharma存在的話(huà)，那么它的市值是非常被低估的位置（argenx市銷(xiāo)率已經(jīng)接近20，而百濟略超5）。

另一方面，縱坐標代表的是營(yíng)收的增長(cháng)速度，可以看到百濟和argenx遙遙領(lǐng)先，處于70%-90%的區間內，它們都是年輕的biopharma，還有非常大的增長(cháng)空間。

高增長(cháng)＋低估值，這是百濟神州這張圖給出的所有信息，也是百濟要給國際上

的投資者傳達的最關(guān)鍵的信息，它是一家國際企業(yè)，可以用中國最廉價(jià)的研發(fā)成本做往美國定價(jià)的國際化藥物。未來(lái)的日子里，它只會(huì )越來(lái)越走出去，去做更加國際化的事情。

目前的好消息是，百濟神州給出了明確的盈虧平衡點(diǎn)指引：2025年。

結語(yǔ)：百濟神州終究是一家國際化的企業(yè)，并且是一家渴望成為MNC的國際化企業(yè)，它現在給出的幾十億美元指引，都是在能夠實(shí)現把藥在美國拓展市場(chǎng)的基礎上的。為了實(shí)現，它也在不停努力。未來(lái)美股它的上限在哪呢？PPT中對Future打了一個(gè)問(wèn)號，或許，我們還看不到它的天花板。