近日，Biohaven公布了其下一代蛋白降解劑BHV-1400治療IgA腎?。↖gAN）的Ⅰ期臨床試驗數據，最低劑量組的BHV-1400就可實(shí)現快速、深度的Gd-IgA1水平降低，并且具有良好的安全性和耐受性。
基于此數據，Biohaven計劃將其直接推上III期臨床。
前所未有的快速降解？
BHV-1400是Biohaven開(kāi)發(fā)的一種Gd-IgA1降解劑，基于該公司的胞外蛋白降解劑技術(shù)平臺MoDE開(kāi)發(fā)，旨在選擇性降解Gd-IgA的同時(shí)保留正常的IgA。
IgA腎?。↖gAN）是一種慢性腎病，主要病因是糖基缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗體在腎小球系膜區的異常沉積。IgAN在不同國家/地區的發(fā)病率差異較大，其中亞洲國家發(fā)病率較高，中國每年IgAN發(fā)病率約為50/百萬(wàn)人。
Biohaven在新聞稿中所稱(chēng)，BHV-1400的降解效果是目前針對Gd-IgA1藥物中前所未有的，最低劑量給藥BHV-1400（125mg）后4小時(shí)內便能夠將Gd-IgA1降低60%，8小時(shí)內最大降幅超過(guò)70%。且單次給藥后，BHV-1400對Gd-IgA1的降解效果能持續數天。
而對比Vertex的雙重BAFF/APRIL拮抗劑Povetacicept，需要4天才能實(shí)現約10%的Gd-IgA1的降幅，大冢制藥的抗APRIL藥物Sibeprenlimab在4周后才可實(shí)現約60%的降幅。
BHV-1400安全性與耐受性良好，未觀(guān)察到任何劑量限制性毒性（DLT），未見(jiàn)白細胞計數或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著(zhù)變化，以及未見(jiàn)肝功能、白蛋白、膽固醇等指標出現明顯異常。
Biohaven計劃在完成I期試驗后，通過(guò)加速審批路徑進(jìn)入III期臨床階段。
胞外蛋白降解劑
BHV-1400由Biohaven開(kāi)發(fā)，去年Biohaven被輝瑞以116億美金收購后，又原地拆分出一家仍以Biohaven名稱(chēng)運營(yíng)的新公司。
不同于PROTAC通過(guò)蛋白酶體作用于胞內蛋白靶標，Biohaven的MoDE平臺旨在通過(guò)將蛋白運送到溶酶體來(lái)實(shí)現對胞外蛋白的靶向降解。MoDE的一端特異性結合致病性蛋白，另一端結合肝細胞上的ASGPR，ASGPR可以將與其結合的致病性蛋白內吞到細胞內，最終被轉運到溶酶體中被溶酶體蛋白酶所降解。
基于該平臺，Biohaven已開(kāi)發(fā)了四條管線(xiàn)，BHV-1310、BHV-1300、BHV-1400、BHV-1600，其中三條管線(xiàn)已進(jìn)入Ⅰ期臨床階段。
BHV-1300是一種IgG降解劑，是該平臺開(kāi)發(fā)的首個(gè)分子，被開(kāi)發(fā)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和Graves病。
根據最近報告I期臨床數據顯示，最低劑量的BHV-1300可將致病性IgG水平降低60%，此外，血漿中IgG3水平第4周仍得到維持。BHV-1300的安全性和耐受性良好，未觀(guān)察到對白蛋白或肝功能的顯著(zhù)影響，也未見(jiàn)膽固醇水平升高。所有不良事件（AEs）均為輕度，無(wú)因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療的情況。公司預計將在今年年中啟動(dòng)II期臨床試驗。
BHV-1600是一種β1AR的降解劑，被開(kāi)發(fā)用于治療圍產(chǎn)期心肌病。在BHV-1600Ⅰ期臨床的前兩個(gè)劑量組中，未見(jiàn)白細胞計數或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著(zhù)變化，并且耐受性良好，未見(jiàn)肝功能、白蛋白、膽固醇等指標出現異常。
BHV-1310也是一種IgG降解劑，被開(kāi)發(fā)用于于治療重癥肌無(wú)力，已經(jīng)獲得FDA的IND批準，Biohaven計劃今年上半年啟動(dòng)Ⅰ期臨床。
參考出處：
https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-highlights-portfolio-progress-innovation-and
https://www.biohaven.com/pipeline/
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