流感，是一種由傳播快、易變異的流感病毒引起的常見(jiàn)呼吸道傳染病。據世界衛生組織（WHO）數據顯示，每年全球大約有 10 億例季節性流感病例。接種疫苗是防控流感最經(jīng)濟有效的手段之一，“下一代疫苗的開(kāi)發(fā)”在 2021 年被《科學(xué)》雜志列為 125 個(gè)前沿科學(xué)問(wèn)題之一。
2025 年 1 月 15 日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所司龍龍團隊在 Nature 子刊 Nature Microbiology 和 Nature Chemical Biology 上同期發(fā)表兩項重要研究成果。論文題目分別是：Proteolysis-targeting influenza vaccine strains induce broad-spectrum immunity and in vivo protection 和 PROTAR Vaccine 2.0 generates influenza vaccines by degrading multiple viral proteins.
研究團隊聚焦減毒活疫苗研發(fā)的關(guān)鍵共性難題，基于該團隊前期建立的第一代蛋白降解靶向的減毒疫苗技術(shù)（簡(jiǎn)稱(chēng)“PROTAR 疫苗技術(shù)”），從介導病毒蛋白降解的 E3 泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點(diǎn)的多樣性?xún)蓚€(gè)方面，對 PROTAR 疫苗技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化迭代，分別建立了 PROTAR 流感疫苗庫和第二代 PROTAR 疫苗技術(shù)，為更加安全、有效的減毒活疫苗開(kāi)發(fā)提供了新思路。
中國科學(xué)院院士高福評價(jià)道，該工作極大豐富了 PROTAR 流感減毒活疫苗的多樣性，支撐 PROTAR 活疫苗系統評價(jià)與優(yōu)化，拓展了人們對 PROTAR 減毒活疫苗的認知，該團隊在 PROTAR 減毒活疫苗研究方向上的連續性工作為包括流感在內的多種流行性病毒的減毒活疫苗設計提供了新思路、新方法。
建立 PROTAR 流感疫苗庫，拓展疫苗多樣性
傳統疫苗存在諸多局限，一方面，部分傳統疫苗免疫效果欠佳，難以應對病毒頻繁變異；另一方面，一些疫苗安全性令人擔憂(yōu)，可能引發(fā)嚴重不良反應。此外，部分疫苗研制技術(shù)復雜、通用性差，研發(fā)周期長(cháng)且高度依賴(lài)研究人員經(jīng)驗，也極大限制了疫苗的快速生產(chǎn)與廣泛應用。
2022年，司龍龍團隊提出了 PROTAR 減毒活疫苗技術(shù)，相關(guān)成果發(fā)表于 Nature Biotechnology 期刊。
為進(jìn)一步提升疫苗效用及安全性，在此次發(fā)表于 Nature Microbiology 期刊的新研究中，司龍龍團隊基于前期研究，建立了 PROTAR 疫苗庫，拓展了 PROTAR 疫苗多樣性。
病毒組裝自身結構和行使生物學(xué)功能，很大程度上依賴(lài)病毒蛋白。研究團隊設計出了獨特的“生命開(kāi)關(guān)”元件——PTD，得以調控病毒蛋白的穩定或降解。
司龍龍研究員表示，PROTAR 疫苗技術(shù)的設計原理是利用細胞中的蛋白質(zhì)降解機器——“泛素-蛋白酶體系統”，將“生命開(kāi)關(guān)”元件 PTD 引入至病毒蛋白兩端，使得病毒在進(jìn)入正常細胞后，病毒蛋白被系統識別并降解，導致病毒復制能力減弱，實(shí)現病毒“減毒”，從而將病毒變成潛在疫苗。
另一方面，為實(shí)現疫苗的高效制備，團隊還創(chuàng )新性地設計出了系統功能缺陷的工程細胞。通過(guò)選擇性移除“生命開(kāi)關(guān)”元件 PTD，病毒蛋白得以保留并穩定存在，使得 PROTAR 疫苗可以在疫苗制備細胞中高效復制，滿(mǎn)足大量制備的需求。
在 PROTAR 疫苗設計中，病毒蛋白的特異性降解由 PTD 以及其對應的 E3 泛素連接酶決定。目前，在真核細胞中已經(jīng)鑒定出超過(guò) 600 種 E3 泛素連接酶，為 PROTAR 疫苗的多樣性設計提供了生物學(xué)基礎。
司龍龍團隊以流感病毒為研究模型，利用 E3 泛素連接酶的多樣性，設計并成功構建了 22 類(lèi) PROTAR 疫苗株，拓展了 PROTAR 疫苗的種類(lèi)，并展示出 PROTAR 疫苗的多樣性。
此外，團隊對 PROTAR 疫苗的安全性、免疫原性、免疫保護效果進(jìn)行了系統性的驗證及評價(jià)，為開(kāi)發(fā)更優(yōu)的、具有臨床轉化潛力的 PROTAR 疫苗候選株奠定基礎，有望促進(jìn) PROTAR 疫苗技術(shù)的推廣應用和臨床轉化。
PROTAR 疫苗 2.0，提升疫苗技術(shù)靈活通用性
司龍龍團隊開(kāi)發(fā)的第一代 PROTAR 疫苗技術(shù)雖然顯示出良好的潛力，但該技術(shù)僅允許“生命開(kāi)關(guān)”元件 PTD 裝載在病毒蛋白兩端（N端和C端），可能會(huì )限制技術(shù)在不同病毒中的廣泛應用。
司龍龍團隊在發(fā)表于 Nature Chemical Biology 的新研究中，將該技術(shù)進(jìn)一步升級，開(kāi)發(fā)了 PROTAR 疫苗 2.0，可支持 PTD 元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點(diǎn)，包括病毒蛋白兩端和內部位點(diǎn)，有效地彌補了第一代 PROTAR 疫苗技術(shù)的缺陷。
這一技術(shù)的改進(jìn)，不僅為 PTD 元件在病毒蛋白中的裝載提供了大量位點(diǎn)選擇空間，提高了技術(shù)靈活性和通用性，還能實(shí)現多個(gè) PTD 元件在同一病毒顆粒中的同時(shí)裝載，從而提升疫苗的安全性。
在犬腎細胞（MDCK細胞）、小鼠模型、雪貂模型的驗證實(shí)驗中，研究團隊證明了 PROTAR 疫苗 2.0 具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護效果；并進(jìn)一步地在多種流感病毒中證明了其通用性，有望推廣至其他病毒疫苗的研制。
總的來(lái)說(shuō)，司龍龍團隊建立的 PROTAR 流感疫苗庫拓展了疫苗種類(lèi)，豐富了人類(lèi)防控病毒性流行性傳染病的“武器庫”。此外，開(kāi)發(fā)的 PROTAR 疫苗 2.0 通過(guò)提升技術(shù)的靈活性和通用性，有望推動(dòng)流感疫苗安全性及有效性的升級，為防控流感和疫苗研發(fā)具有重要的科學(xué)和應用價(jià)值。該兩項研究成果為流感疫苗研發(fā)提供了新思路。
中國科學(xué)院院士趙國屏評價(jià)道，合成生物學(xué)作為一門(mén)新興的交叉學(xué)科，借鑒工程學(xué)原理，設計改造天然生物系統，或合成新的生物體系，揭示生命運行規律（造物致知），變革生物體系工程化應用（造物致用），在食品、醫藥、能源、環(huán)境、材料、農業(yè)等領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)越來(lái)越重要的作用。該工作基于合成生物學(xué)研發(fā)新型疫苗技術(shù)，豐富了人們對抗傳染性疾病的武器庫，是合成生物學(xué)推動(dòng)生物醫藥發(fā)展的成功范例。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41564-024-01908-2
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