衰老過(guò)程的標志是各種組織和器官的功能下降，這顯著(zhù)增加了多種慢性疾病的風(fēng)險。之前的研究表明，將年輕血液或其成分輸入到老年小鼠體內可產(chǎn)生“返老還童”的效果，這支持了造血系統在全身衰老中發(fā)揮重要作用。
造血干細胞（HSC）是所有造血細胞類(lèi)型的來(lái)源，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，其功能發(fā)生了深刻的變化，包括克隆性造血的發(fā)生率增加、髓系偏向分化的轉變以及血液再生能力下降。
最近有研究表明，用年輕小鼠的 HSC 替代老年小鼠的 HSC 可以改善老年小鼠健康狀況，延長(cháng)其壽命。相反，將老年小鼠的 HSC 移植到年輕小鼠體內，則會(huì )加速其免疫系統老化，降低其壽命。這些研究提示了 HSC 可作為衰老相關(guān)干預靶點(diǎn)。
2025 年 1 月 2 日，哈佛大學(xué)醫學(xué)院/波士頓兒童醫院張毅教授團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice 的研究論文。
該研究發(fā)現，老年小鼠體內存在年輕造血干細胞和衰老造血干細胞，前者 CD150 低表達（CD150low），后者 CD150 高表達（CD150high），衰老造血干細胞的功能失調，會(huì )對年輕造血干細胞產(chǎn)生負面影響，通過(guò)減少衰老造血干細胞，從而提高年輕造血干細胞的比例，能夠減輕老年小鼠的衰老表型。
張毅教授
張毅，1984 年本科畢業(yè)于中國農業(yè)大學(xué)，1995年博士畢業(yè)于佛羅里達州立大學(xué)，并在羅伯特·伍德·約翰遜醫學(xué)院完成博士后訓練，現為哈佛大學(xué)醫學(xué)院遺傳系教授、波士頓兒童醫院教授、麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)博德研究所研究員。
張毅實(shí)驗室的主要研究方向是表觀(guān)遺傳修飾，他對 EZH2、JmjC、Tet 等染色質(zhì)修飾酶的系統鑒定和表征，為表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域做出了基礎性貢獻。他對 EZH2 抑制劑的原理驗證工作推動(dòng)了 Epizyme 公司的成立，并最終開(kāi)發(fā)出了他澤司他，這是一款口服、First in Class 的 EZH2 抑制劑，于 2020 年獲得 FDA 批準上市，用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。
隨著(zhù)年齡增長(cháng)，造血干細胞（HSC）的內在改變與其功能下降相關(guān)，包括 DNA 損傷增加、線(xiàn)粒體變性、CDC42 不對稱(chēng)分布減少、有絲分裂期間H4K16乙?；淖円约捌渌碛^(guān)遺傳修飾。有趣的是，HSC 在年輕和老年小鼠中均表現出內在的異質(zhì)性，根據細胞表面標志物和譜系易感性，可通過(guò)淋巴偏倚、平衡和髓系偏倚亞型進(jìn)行區分。值得注意的是，一部分 HSC 可以在衰老過(guò)程中保持長(cháng)期休眠和功能。然而，HSC 的異質(zhì)性在衰老過(guò)程中的變化及其在全身衰老中的作用仍有待全面研究。
在這項新研究中，研究團隊證明了移植年輕的 HSC 可以減輕老年小鼠的衰老表型。單細胞測序（scRNA-seq）顯示老年 HSC 的衰老異質(zhì)性增加。
系統性分子和功能表征顯示，在老年小鼠中同時(shí)存在“年輕造血干細胞”（Younger HCS）以及功能缺陷的“衰老造血干細胞”（Older HSC），前者 CD150 低表達，后者 CD150 高表達。
從機制上來(lái)說(shuō)，衰老的 CD150高表達（CD150high）的 HSC 比 CD150低表達（CD150low）的 HSC 表現出分化缺陷。
值得注意的是，與接受老年的未經(jīng)選擇的 HSC 或 CD150high HSC 移植的老年小鼠相比，接受年輕的 HSC 移植的老年小鼠表現出減輕的衰老表型，包括表觀(guān)遺傳年齡的降低和壽命延長(cháng)。
重要的是，該研究還發(fā)現，減少功能失調的 CD150high HSC，可以減輕老年小鼠的衰老表型，這一發(fā)現強調從老年小鼠體內去除有缺陷的 CD150high HSC，可能是一種潛在的“返老還童”策略。
減少功能失調的HSC可改善移植后老年小鼠的衰老表型
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-024-01057-5
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