2025年1月2日，Neumora Therapeutics公布了其在研新藥 Navacaprant（NMRA-140）治療重度抑郁三期臨床KOASTAL-1研究結果。這是KOASTAL計劃三項關(guān)鍵3期研究中的首項試驗。研究結果顯示，在383名成年MDD患者中，Navacaprant在第6周的Montgomery-?sberg抑郁量表（MADRS）總分改善上，與安慰劑相比未能達到統計學(xué)顯著(zhù)性；此外，在關(guān)鍵次要終點(diǎn)——Snaith-Hamilton愉悅量表（SHAPS）評分改善上也未顯示出顯著(zhù)差異。這表明Navacaprant在改善抑郁癥癥狀方面未顯現優(yōu)于安慰劑的明顯效果。

       這一消息公布后，Neumora股價(jià)迅速下跌超過(guò)80%，不僅打擊了投資者信心，也為 MDD 領(lǐng)域的藥物研發(fā)增添了更多不確定性。

被“資本喂大”的創(chuàng )新藥公司

       Neumora Therapeutics成立于2019年11月，致力于通過(guò)數據驅動(dòng)的精準神經(jīng)科學(xué)平臺重新定義神經(jīng)科學(xué)研究和藥物開(kāi)發(fā)。公司在A(yíng)RCH Venture的支持下，迅速崛起，2019年獲得了超過(guò)5億美元的A輪融資，在三年內共籌集了超過(guò)6億美元。

       Neumora建立了以數據為核心的神經(jīng)科學(xué)平臺，名為Data Biopsy Signatures和Precision Phenotypes，融合了多種數據源，包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、腦電圖、成像、數字化以及臨床測量等。這些數據通過(guò)人工智能、機器學(xué)習和生物信息學(xué)等技術(shù)進(jìn)行深度分析，旨在解決神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的異質(zhì)性問(wèn)題。

       公司迅速發(fā)展的關(guān)鍵在于其獨特的戰略：收購和許可創(chuàng )新技術(shù)和資產(chǎn)。成立僅一年后，Neumora就收購了多家初創(chuàng )公司，如Abelian Therapeutics、BlackThorn Therapeutics、Syllable Life Sciences、Propellex Bio和Alairion。與其說(shuō)Neumora是一個(gè)藥物研發(fā)公司，倒不如說(shuō)它是一個(gè)投資公司，專(zhuān)注于投資尚未滿(mǎn)足的精神疾病治療領(lǐng)域，并通過(guò)并購獲得新藥管線(xiàn)。

       2023年9月，Neumora在納斯達克成功上市，發(fā)行價(jià)為每股17美元，募集資金約為2.5億美元。盡管其依賴(lài)并購和外部技術(shù)的模式，Neumora仍然面臨著(zhù)難以證明數據和人工智能在其研發(fā)中實(shí)際效用的挑戰。

研發(fā)持續受挫

       然而，Navacaprant的失敗并非Neumora唯一的挑戰。在其依賴(lài)并購和外部技術(shù)構建的研發(fā)管線(xiàn)中，其他項目同樣面臨進(jìn)展受阻和效果驗證不足的問(wèn)題。

       NMRA-266：M4毒蕈堿受體正變構調節劑

       適應癥：精神分裂癥 及其他神經(jīng)精神疾病。

       研發(fā)階段：1期臨床試驗（目前暫停）。

       進(jìn)展狀況：因前臨床試驗中發(fā)現兔子出現抽搐反應，1期試驗已被FDA暫停。Neumora正在與FDA合作解決臨床暫停問(wèn)題，并將提供進(jìn)一步更新。

       NMRA-266是一種針對M4毒蕈堿受體的正變構調節劑，旨在為精神分裂癥及其他神經(jīng)精神疾病患者提供更安全的治療選擇。盡管臨床試驗暫停，但該靶點(diǎn)仍被認為具有重要潛力，Neumora繼續推進(jìn)其研發(fā)，并在其他項目中取得了顯著(zhù)進(jìn)展。

Neumora其他管線(xiàn)產(chǎn)品：布局多種大腦疾病

       盡管面臨挑戰，Neumora仍在多個(gè)大腦疾病領(lǐng)域布局，致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng )新治療方案。除了精神分裂癥和抑郁癥的藥物，Neumora還推動(dòng)其他神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的項目，旨在為患者提供更有效的治療選擇。接下來(lái)，我們將介紹Neumora的其他管線(xiàn)產(chǎn)品。

       1.NMRA-511：加壓素1a受體拮抗劑 

       適應癥：阿爾茨海默病 引起的癡呆相關(guān)激動(dòng)癥。 

       研發(fā)階段：1b期臨床試驗。

       進(jìn)展狀況：1b期試驗正在進(jìn)行中，評估其在健康老年成人和患有阿爾茨海默病引起的癡呆相關(guān)激動(dòng)癥患者中的安全性、耐受性和療效。

       NMRA-511 是一種口服、高度有效且選擇性的加壓素1a受體（V1aR）拮抗劑，旨在通過(guò)調節與激動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)過(guò)程來(lái)治療阿爾茨海默病相關(guān)的激動(dòng)癥。該藥物已在前臨床和1a期試驗中顯示出良好的耐受性，未來(lái)有望成為治療阿爾茨海默病激動(dòng)癥的有力選擇。

       2.NMRA-M4R：M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體正別構調節劑

       適應癥：精神分裂癥和未明確的精神疾病。

       研發(fā)階段：I期臨床試驗。

       進(jìn)展狀況：I期試驗正在進(jìn)行中，旨在評估其在精神分裂癥患者中的安全性、耐受性和初步療效。 NMRA-M4R 是一種口服、高度選擇性的正別構調節劑（PAM），靶向 M4 型毒蕈堿乙酰膽堿受體（CHRM4）。通過(guò)調節相關(guān)神經(jīng)信號通路，NMRA-M4R 有望為精神分裂癥患者提供一種全新的治療選擇。目前已在前期研究中展現出良好的藥效學(xué)特性和耐受性，未來(lái)有望推進(jìn)至更高階段的臨床研究。

       3.精準醫療平臺支持的早期項目

       Neumora 正利用其平臺，挖掘其他與情緒障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)的靶點(diǎn)，管線(xiàn)涵蓋焦慮癥、自閉癥譜系障礙 和慢性神經(jīng)痛等多個(gè)適應癥。

MDD治療新格局：創(chuàng )新療法的最新動(dòng)態(tài)

       Neumora 的研發(fā)努力代表了精準醫療在大腦疾病中的前沿探索，而在更廣闊的 MDD 藥物研發(fā)領(lǐng)域，也有多款新藥正在取得進(jìn)展。以下是一些關(guān)鍵的突破：

       1.Zuranolone（Sage Therapeutics 和 Biogen）

       機制：GABA-A 受體正變構調節劑。

       特點(diǎn)：短療程（僅 2 周）、起效迅速（數天內）。

       臨床數據：

       在關(guān)鍵 3 期試驗中，與安慰劑相比，患者在抑郁評分量表（HAMD-17）上顯著(zhù)改善。

       對產(chǎn)后抑郁癥和重度抑郁癥的急性癥狀均表現出強效。

       進(jìn)展：2023 年8月獲批用于產(chǎn)后抑郁癥，目前正在申請擴展至 MDD。

       2. Spravato（Johnson & Johnson）

       機制：NMDA受體 拮抗劑。

       特點(diǎn)：作為鼻噴劑，藥物能快速起效（幾小時(shí)內）。

       適用人群：

       主要用于難治性抑郁癥患者。

       提供現有治療失敗后的替代方案。

       臨床數據：

       在4期TRD4005研究中，單藥治療的SPRAVATO^®顯示出快速改善抑郁癥狀，24小時(shí)后Montgomery-Asberg抑郁評分量表（MADRS）顯著(zhù)下降，并在至少4周內持續效果。

       SPRAVATO^®的安全性數據與其與口服抗抑郁藥聯(lián)合使用時(shí)的臨床數據一致，沒(méi)有發(fā)現新的安全問(wèn)題。

       進(jìn)展：目前FDA已批準SPRAVATO^®與口服抗抑郁藥聯(lián)合用于治療成人TRD和MDD合并急性自殺意念的患者，正在申請擴展至作為單藥治療使用。

       3. Auvelity（Axsome Therapeutics ）

       機制：雙重作用（NMDA 拮抗劑 + 單胺遞質(zhì)調節劑）。

       特點(diǎn)：首 款具有新機制的口服抑郁癥藥物，速效且療效顯著(zhù)。

       臨床數據：

       在III期GEMENI研究中，Auvelity^®顯著(zhù)改善抑郁癥狀，6周MADRS評分變化為-15.9（vs -12.0，p=0.002）。

       緩解率在第6周顯著(zhù)高于安慰劑組（39.5% vs 17.3%，p<0.001）。

       進(jìn)展：2022年8月獲FDA批準，用于治療成人抑郁癥。計劃2025年申請用于阿爾茨海默病引起的躁動(dòng)癥。

       4. REL-1017（Relmada Therapeutics）

       機制：新型NMDA受體調節劑。

       特點(diǎn)：作用迅速且持久，無(wú)明顯鎮靜效應。

       臨床數據：

       在3期REL-1017-310試驗中，長(cháng)期治療（長(cháng)達1年）展現出快速且持續的抑郁癥狀緩解。

       12個(gè)月時(shí)，54.4%的患者實(shí)現臨床緩解（MADRS總分≤10）。

       初治患者在Sheehan殘疾量表（SDS）中各功能領(lǐng)域改善約50%。

       進(jìn)展：2023年9月，公布3期試驗結果，計劃繼續推進(jìn)后續研發(fā)，但部分試驗結果未達效力目標。

       5. Seltorexant（Johnson & Johnson）

       機制：選擇性食欲素-2（OX2R）受體拮抗劑，作為潛在“first-in-class”藥物。

       適用人群：改善睡眠障礙，針對抗抑郁藥應答不足且有失眠癥狀的MDD患者。

       臨床數據：

       III期MDD3001研究顯示，與安慰劑組相比，在Montgomery-Asberg抑郁量表（MADRS）總分的變化上具有顯著(zhù)臨床意義。

       顯示良好的安全性和耐受性，常見(jiàn)不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。

       進(jìn)展：在III期試驗中取得成功，正在推動(dòng)進(jìn)一步的臨床研究和開(kāi)發(fā)。

       結束語(yǔ)

       Neumora Therapeutics近日公布的Navacaprant 3期試驗未達預期，未能在改善抑郁癥癥狀上顯現顯著(zhù)差異。這一失敗不僅影響了公司研發(fā)前景，也為MDD（重度抑郁癥）領(lǐng)域增添了不確定性。盡管Neumora在精神疾病領(lǐng)域有廣泛布局，但其依賴(lài)外部技術(shù)和并購的策略面臨挑戰。

       在MDD治療領(lǐng)域，其他藥物如Sage Therapeutics的Zuranolone、Johnson & Johnson的Spravato等已經(jīng)取得臨床成功，提供了新的治療選擇。這些藥物的迅速起效和良好療效為MDD患者帶來(lái)了希望，并加劇了市場(chǎng)競爭。

       要在MDD領(lǐng)域重新獲得突破，Neumora需要優(yōu)化研發(fā)管線(xiàn)、解決數據和人工智能應用的實(shí)際效用，并加快臨床驗證。此外，隨著(zhù)Zuranolone等藥物的獲批，MDD市場(chǎng)的競爭愈發(fā)激烈，Neumora若要脫穎而出，需要在療效和安全性上具備明顯優(yōu)勢。