人類(lèi)大腦皮層發(fā)育是一個(gè)高度復雜和協(xié)調的過(guò)程，受到嚴格的遺傳調控。改變基因表達或功能的罕見(jiàn)基因突變會(huì )破壞大腦皮層的結構，從而導致一系列神經(jīng)系統疾病。
無(wú)腦回畸形（lissencephaly，也叫做平滑腦），就是這樣一組罕見(jiàn)的遺傳異質(zhì)性先天性腦畸形，患者大腦表面平滑，且大腦皮層更厚，完全性無(wú)腦回畸形患者通常在2歲前死亡，不完全性無(wú)腦回畸形患者可長(cháng)期存活，但通常伴有癲癇和智力殘疾。然而，這類(lèi)疾病發(fā)病的分子機制仍不清楚。
2025年1月1日，耶魯大學(xué)張策（Ce Zhang）作為第一作者，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly 的研究論文。
該研究利用兩種不同類(lèi)型的無(wú)腦回畸形患者細胞構建的無(wú)腦回畸形類(lèi)器官，證實(shí)了mTOR 通路活性低下是無(wú)腦回畸形的臨床相關(guān)分子機制。
第一作者張策博士
研究團隊構建了兩種遺傳上不同（一種是攜帶了 PIDD1 基因隱形突變，一種是由于染色體 17p13.3 區域雜合微缺失導致了 MDLS 綜合征）的無(wú)腦回畸形患者來(lái)源的大腦類(lèi)器官。
具體來(lái)說(shuō)，研究團隊從上述兩種無(wú)腦回畸形患者的頭發(fā)中提取細胞（毛囊細胞），將其重變成為iPS細胞，再定向誘導為神經(jīng)元，這些神經(jīng)元一起生長(cháng)為三維類(lèi)器官。
iPS細胞和腦類(lèi)器官的研究設計、生成和表征
這兩種不同患者來(lái)源的類(lèi)器官——PIDD1 突變類(lèi)器官和 MDLS 類(lèi)器官。這兩種類(lèi)器官重現了人類(lèi)無(wú)腦回畸形患者典型的大腦皮層增厚表型，并表現出蛋白質(zhì)翻譯、代謝和 mTOR 通路的失調，確定了 mTOR 通路活性低下是無(wú)腦回畸形的臨床相關(guān)分子機制。
PIDD1突變類(lèi)器官和MDLS類(lèi)器官中mTOR通路活性低
研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，mTORC1 的大腦選擇性激活劑可預防和逆轉 PIDD1 突變類(lèi)器官和 MDLS 類(lèi)器官中 mTOR 通路活性低下和大腦皮層增厚的缺陷。
mTORC1激活劑可改善PIDD1突變類(lèi)器官和MDLS類(lèi)器官中mTOR通路活性低下和大腦增厚
最后，研究團隊表示，這項研究表明 mTOR 通路與兩種不同類(lèi)型的無(wú)腦回畸形有關(guān)，接下來(lái)的工作將進(jìn)一步探索 mTOR 通路是否與其他遺傳類(lèi)型的無(wú)腦回畸形有關(guān)，并深入研究 mTOR 通路活性不足如何導致了無(wú)腦回畸形。這些發(fā)現拓展了我們對 mTOR 通路的認識，凸顯了大腦健康發(fā)育所必須達到的微妙平衡。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08341-9
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