腸道對膽固醇的吸收和肝臟從頭合成膽固醇之間的相互協(xié)調，對于維持膽固醇穩態(tài)至關(guān)重要，但這些過(guò)程的相反的調節機制仍不清楚。
2024年3月18日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國團隊與南方醫科大學(xué)南方醫院張惠杰團隊合作，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism 的研究論文。該論文入選了 Cell 日前發(fā)布的“Best of Cell 2024”榜單，該榜單展示了 2023 年底到 2024 年底這一年里在 Cell 期刊發(fā)表的最令人興奮的論文，共 12 篇。
該研究首次發(fā)現并命名了一種腸道激素——Cholesin（腸抑脂素），并揭示了Cholesin調控機體膽固醇穩態(tài)的作用和機制，Cholesin-GPR146信號軸介導了腸道膽固醇吸收和對肝臟膽固醇合成的抑制作用。這種新發(fā)現的激素有望成為治療高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物。
機體的膽固醇穩態(tài)由各種組織相互協(xié)調，以保持外源膽固醇吸收、內源膽固醇從頭合成以及膽汁清除和外排之間的平衡。血液中膽固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的重要風(fēng)險因素。他汀類(lèi)藥物、PCSK9抑制劑等心腦血管疾病一線(xiàn)用藥也主要通過(guò)降低LDL-C發(fā)揮功能。
外源膽固醇吸收的增加會(huì )抑制內源膽固醇的合成，而外源膽固醇攝入不足會(huì )激活內源膽固醇的合成。膽固醇自身作為信號分子通過(guò)抑制SCAP-SREBP復合體活性負反饋調節細胞的膽固醇合成。小腸是外源膽固醇吸收的場(chǎng)所，肝臟是內源膽固醇合成的主要器官，腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成之間是否存在獨立于膽固醇的調節通路尚不清楚。
為了確定參與介導腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成的調節因子，研究團隊對禁食過(guò)夜后喂食普通飲食（Regular Diet，RD）或含有高膽固醇的西式飲食（Western Diet，WD）1小時(shí)的小鼠血漿蛋白進(jìn)行富集和銀染分析，發(fā)現喂食西式飲食后在23kDa左右有明顯增強條帶。借助質(zhì)譜技術(shù)確定該蛋白為未表征基因3110082I17Rik編碼的蛋白，是人源C7orf50基因的同源蛋白?；谄鋵Ω闻K膽固醇合成的抑制作用，研究團隊將其命名為Cholesin（腸抑脂素）。
通過(guò)分析Cholesin的組織分布，發(fā)現Cholesin在腸道中高表達，結合腸道是膽固醇吸收的主要器官，研究團隊推測Cholesin可能由腸道分泌，因此構建了腸道特異性敲除Cholesin的小鼠作為進(jìn)一步研究的工具。后續結果表明腸道特異性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再響應進(jìn)食或膽固醇刺激下的Cholesin分泌，說(shuō)明 Cholesin是一種響應膽固醇刺激的腸道激素。此外，研究團隊發(fā)現Cholesin主要在吸收性腸細胞表達，其分泌依賴(lài)于NPC1L1介導的膽固醇吸收。
為了探究Cholesin的功能，研究團隊通過(guò)分析GWAS數據找到了Cholesin中與人體血漿總膽固醇水平顯著(zhù)相關(guān)的SNP rs1007765。進(jìn)一步對收集所得的600例人類(lèi)臨床樣本進(jìn)行檢測，研究團隊發(fā)現血漿Cholesin水平與血漿總膽固醇水平和LDL-C水平呈較強負相關(guān)性，而攜帶rs1007765次要等位基因的人群血漿Cholesin水平顯著(zhù)上升，但血漿總膽固醇水平和LDL-C水平降低，驗證了此前的GWAS分析結果。機制上，rs1007765定位于增強子區域，促進(jìn)Cholesin的表達。
同時(shí)，研究團隊利用腸道特異敲除Cholesin的小鼠探究了腸道分泌Cholesin在膽固醇穩態(tài)中的作用機制。腸道特異敲除Cholesin的小鼠在喂食普通飲食或西方飲食的雄性和雌性小鼠中，血漿總膽固醇水平都高于對照組小鼠，血漿脂蛋白各組分的膽固醇含量均有升高，該表型產(chǎn)生的原因是肝臟膽固醇合成和VLDL的分泌增加，說(shuō)明Cholesin本身的作用是抑制肝臟膽固醇合成。
研究團隊利用全基因組CRISPR-Cas9篩選，鑒定了Cholesin的受體是GPR146。GPR146是A類(lèi)GPCR孤兒受體。武漢大學(xué)王琰教授實(shí)驗室與哈佛醫學(xué)院Chad Cowan教授實(shí)驗室前期研究發(fā)現肝臟GPR146是調節膽固醇代謝的關(guān)鍵受體，人群中GPR146的基因突變導致高膽固醇血癥。而這項研究中進(jìn)一步發(fā)現Cholesin能夠通過(guò)與GPR146結合抑制PKA信號，從而抑制肝臟中由SREBP2介導的膽固醇合成。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-52. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0303-z3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.034
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