近日（1月6日），Denali Therapeutics公布了該公司eIF2B激活劑DNL343在肌萎縮側索硬化（ALS）II/III期臨床失敗，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均為達到。
Denali這家公司一直有著(zhù)挖掘ALS市場(chǎng)的野心，隔壁A(yíng)mylyx僅僅只是上市后又因為臨床驗證失敗撤市Relyvrio，就可以大賺特賺，也說(shuō)明了這一市場(chǎng)大有可為。
不過(guò)，現在看來(lái)，這已經(jīng)是這家公司第二次敗走ALS適應癥，上一次失敗來(lái)源于另外一款管線(xiàn)DNL788。2024年2月時(shí)，該公司宣布DNL788這款與賽諾菲合作研發(fā)的RIPK1抑制劑未達到臨床終點(diǎn)。10月該管線(xiàn)被賽諾菲“退貨”。
如今DNL343的失敗意味著(zhù)Denali Therapeutics基本失去了所有關(guān)于A(yíng)LS的資產(chǎn)布局，雖然還有事后分析的一線(xiàn)希望，但市場(chǎng)的反應不會(huì )騙人。公告發(fā)布后，在該公司盤(pán)后交易中，股價(jià)下跌了8.2%。
冷門(mén)靶點(diǎn)eIF2B
DNL343是一種可跨越血腦屏障的真核起始因子2B（eIF2B）小分子激動(dòng)劑。從機制上來(lái)看，eIF2B是一種鳥(niǎo)苷酸交換因子，也是一種參與真核翻譯起始的重要蛋白質(zhì)，在A(yíng)LS等神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元會(huì )經(jīng)歷應激狀態(tài)。這種應激狀態(tài)會(huì )抑制eIF2B的活性，導致蛋白質(zhì)合成受損，并促使應激顆粒的形成。
應激顆粒是TDP-43蛋白的前體，而TDP-43在絕大多數ALS患者以及很多其他神經(jīng)退行性疾病患者的細胞質(zhì)中會(huì )異常聚集，成為ALS的標志性病理特征。
而Denali認為通過(guò)DNL343激活eIF2B以恢復蛋白質(zhì)合成、驅散TDP-43聚集并改善神經(jīng)元活性。
當然，Denali并不是第一個(gè)認為這一機制可以治療神經(jīng)退行性疾病的。
2013年Walter實(shí)驗室發(fā)現的eIF2B小分子激動(dòng)劑ISRIB就在早期臨床前研究中發(fā)現具有抗衰老和保護神經(jīng)元的功效。
然而由于理化性質(zhì)不佳，ISRIB并沒(méi)有得到更多開(kāi)發(fā)，而后Denali的研究人員就在ISRIB的基礎上進(jìn)行對化學(xué)結構進(jìn)行了優(yōu)化，從而獲得了現在的DNL343。
Denali的未來(lái)
對于Denali來(lái)說(shuō)，目前賬面上的現金還是相當充裕的，在A(yíng)LS領(lǐng)域的失利短期內可能無(wú)法影響該公司運營(yíng)，用于MPS II的酶替代療法DNL310的也預計會(huì )在2025年提交上市申請，該公司的下一個(gè)要點(diǎn)里程碑可能是LRRK2抑制劑BIIB122/DNL151以及外周RIPK1抑制劑AR443122/DNL758的II期臨床數據。
這決定了這家公司未來(lái)的發(fā)展方向。
參考來(lái)源：
Craig RA 2nd, De Vicente J, Estrada AA, Feng JA, Lexa KW, Canet MJ, Dowdle WE, Erickson RI, Flores BN, Haddick PCG, Kane LA, Lewcock JW, Moerke NJ, Poda SB, Sweeney Z, Takahashi RH, Tong V, Wang J, Yulyaningsih E, Solanoy H, Scearce-Levie K, Sanchez PE, Tang L, Xu M, Zhang R, Osipov M. Discovery of DNL343: A Potent, Selective, and Brain-Penetrant eIF2B Activator Designed for the Treatment of Neurodegenerative Diseases. J Med Chem. 2024 Apr 11;67(7):5758-5782. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02422. Epub 2024 Mar 21.
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