2024年，選擇擁抱美國納斯達克成為了不少?lài)鴥菳iotech資本路徑選擇，也被市場(chǎng)投資人認為是“上岸”的另一種方式。

       嚴格意義上來(lái)說(shuō)，選擇美股意味著(zhù)Biotech要面臨更專(zhuān)業(yè)、更殘酷的資本環(huán)境，如果自身核心產(chǎn)品處于臨床早期，必須拿出過(guò)硬的數據才能繼續享受美股對待生科行業(yè)“友好”的投融資環(huán)境，要說(shuō)是“上岸”顯然是太早的。

       而有那么一家Biotech，即將收獲一款商業(yè)化產(chǎn)品，他就是早前與Nuvation Bio合并的葆元醫藥。

       早前，信達生物宣布新一代ROS1酪氨酸激酶抑制劑他雷替尼（Taletrectinib）獲得NMPA批準上市，用于經(jīng)ROS1-TKI治療后進(jìn)展的ROS1陽(yáng)性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療，成為公司第13款商業(yè)化產(chǎn)品，而他雷替尼的原研方正是葆元醫藥。

       2024年12月底，Nuvation Bio宣布他雷替尼NDA已獲FDA受理并予以?xún)?yōu)先審評，用于治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC患者，該NDA的處方藥使用者費用法案（PDUFA）日期為2025年6月23日。

       如果明年6月順利獲批，Nuvation Bio將成為在美國有商業(yè)化產(chǎn)品的Biotech，當前公司大約有5.5億美元現金及短期投資，最新市值為9.73億美元。

       值得一提的，Nuvation Bio的實(shí)控人David Hung也是一個(gè)傳奇人物，其曾經(jīng)創(chuàng )立的Medivation在2016年被輝瑞以近140億美元成功收購。

       BIC的ROS1抑制劑商業(yè)化前景可觀(guān)

       他雷替尼是新一代的ROS1小分子抑制劑，其主要特點(diǎn)在于該藥可穿過(guò)血腦屏障（對腦部病灶有治療效果）、針對ROS1-TKI（克唑替尼）耐藥后患者仍然有效，同時(shí)安全性和耐受性良好（相比其他ROS1藥物使用過(guò)程中因不良反應中止治療或者減少劑量的比例較低）。

       ROS1和ALK一樣都屬于胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，其參與人體多個(gè)通路的調控，進(jìn)而影響細胞的存活和增殖。ROS1基因在非小細胞肺癌（NSCLC）被發(fā)現最早可追溯到2007年，在非小細胞肺癌中突變率并不高（全球陽(yáng)性率為1%-3%）；ROS1重排在中國作為致癌驅動(dòng)基因改變，大約占晚期非小細胞肺癌患者的2％至3％，NTRK大約占其它晚期實(shí)體瘤患者的0.5%。

       不過(guò)，ROS1融合被視為NSCLC中的一個(gè)經(jīng)典的“鉆石突變”，一方面其被發(fā)現以來(lái)相關(guān)靶向藥不斷面市，另一方面ROS1重排肺癌患者預后較好，總生存期較長(cháng)。

       克唑替尼作為第一代ALK抑制劑，長(cháng)期霸占ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC一線(xiàn)治療推薦，療效已經(jīng)充分驗證；2020年的一項大型多中心回顧性研究顯示克唑替尼一線(xiàn)治療ROS1重排晚期NSCLC患者的療效(一線(xiàn)占比100%) ：中位PFS達23個(gè)月，中位OS達60個(gè)月。

       克唑替尼效果很好，但未滿(mǎn)足臨床需求仍然存在，急需新一代ROS1抑制劑補位。

       目前針對ROS1陽(yáng)性非小細胞癌患者，特別是其中超過(guò)三分之一的患者發(fā)生腦轉移，以及超過(guò)一半以上的患者進(jìn)展至耐藥突變，目前這部分患者治療選擇有限。

       BMS/再鼎醫藥的瑞普替尼是其中一個(gè)選擇，其二期研究顯示其治療初治患者mPFS達35.7個(gè)月，優(yōu)于NCCN指南中兩個(gè)一線(xiàn)推薦方案恩曲替尼和克唑替尼。

       Nuvation Bio（葆元醫藥）的他雷替尼是新一代ROS1抑制劑中的潛在Best in class。

       他雷替尼在國內的獲批、FDA優(yōu)先審評及NDA受理是基于兩項II期研究（TRUST-I和TRUST-II）的匯總分析結果，TRUST-I是一項中國二期單臂注冊臨床，主要評估塔雷替尼在未接受過(guò)TKI治療或先前接受過(guò)克唑替尼治療的晚期ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中的療效；TRUST-II則是一項全球性的擴展試驗，擴大人種范圍探索他雷替尼的療效和安全性，而該項試驗更探索了他雷替尼在腦轉移晚期ROS1陽(yáng)性NSCLC患者的療效。

       Nuvation Bio的兩項關(guān)鍵研究TRUST-I和TRUST-II在ESMO上展示的匯總結果顯示，中位PFS達46個(gè)月，中位DOR達44個(gè)月，接近4年，非頭對頭數據對比下優(yōu)于瑞普替尼的34個(gè)月DOR和36個(gè)月PFS，堪稱(chēng)同類(lèi)最佳。

       安全性層面，他雷替尼延續了在2023 ESMO大會(huì )上公布的結果，三級以上的不良事件包括：觀(guān)察到一些AST和ALT升高（肝功能指標，8-10%），胃腸道相關(guān)事件（1-2%）。29%的患者因治療相關(guān)不良事件需要減少劑量，6.5%的患者因TEAE停藥。對比瑞普替尼29%三級不良事件的發(fā)生率，他雷替尼安全性潛力更大。

       基于他雷替尼在ROS1陽(yáng)性NSCLC初治患者中長(cháng)達近4年的PFS及良好的耐受性，Jefferies測算他雷替尼銷(xiāo)售峰值可能超過(guò)10億美元。

       而這樣的銷(xiāo)售預測，不僅源于ROS1陽(yáng)性NSCLC患者在他雷替尼治療下的長(cháng)生存期，并且基于第一代ROS1藥物過(guò)去在該領(lǐng)域大約5億美元的年銷(xiāo)售額、BMS/再鼎醫藥的瑞普替尼6-8億美元銷(xiāo)售峰值預測（初治患者36個(gè)月PFS）。

       IDH1的新故事

       ROS1之后，Nuvation Bio下一個(gè)催化也源自于合并的葆元醫藥，其mIDH1抑制劑正在進(jìn)行一項針對2級和3級IDH1突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的全球臨床二期。

       IDH1是參與三羧酸循環(huán)的重要酶，IDH1基因突變會(huì )導致細胞內促癌的代謝產(chǎn)物a-羥戊二酸的增加，已有大量研究證實(shí)其突變與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移和預后有密切關(guān)系。

       證據顯示，目前IDH1突變率高且全球主要開(kāi)發(fā)的腫瘤適應癥分別為膠質(zhì)瘤、IDH突變的急性髓系白血?。ˋML）和IDH1突變的分化軟骨肉瘤。

       對于Nuvation Bio來(lái)說(shuō)，IDH1抑制劑的故事可能會(huì )比ROS1更性感。

       據Jefferies數據顯示，帶IDH1突變的膠質(zhì)瘤在美國有1.3~1.8萬(wàn)名患者，而ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC患者僅有2~4千名患者。

       目前全球已獲批的IDH1靶向藥物有三款，艾伏尼布、Olutasidenib均獲批用于治療IDH1突變AML患者，而施雅維的IDH1/2抑制劑Vorasidenib是FDA批準的首個(gè)且唯一一款用于治療IDH突變2級膠質(zhì)瘤的靶向藥物，于2024年8獲批。

       Vorasidenib在針對治療帶IDH1/2突變二級膠質(zhì)瘤患者的INDIGO三期研究數據顯示，Vorasidenib組和安慰劑組的中位PFS分別為27.7個(gè)月、11.1個(gè)月，展現出了較為顯著(zhù)的療效。安全層面，Vorasidenib組和安慰劑組≥3級不良反應的發(fā)生率分別為22.8%和13.5%，其中Vorasidenib組患者肝損傷指標升高、腹瀉等患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組；Vorasidenib組治療和安慰劑組停止、劑量減少和劑量中斷的不良事件發(fā)生率分別為6.3% vs 1.2%、10.8% vs?3.1%和29.9% vs 22.7%。

       Nuvation Bio的mIDH1抑制劑Safusidenib，有望向Vorasidenib發(fā)起沖擊。Safusidenib一項針對膠質(zhì)瘤患者的一期臨床數據顯示（入組患者范圍在2~4級膠質(zhì)瘤），在12例非強化膠質(zhì)瘤患者和35例強化膠質(zhì)瘤患者中，非強化和強化患者的客觀(guān)緩解率（ORR）分別為33%和17%。

       盡管Safusidenib的早期數據ORR對比Vorasidenib同期臨床有所遜色，但Safusidenib如果能在2級腦膠質(zhì)瘤后更晚期患者做出優(yōu)異療效，在進(jìn)軍Vorasidenib的領(lǐng)地也是一個(gè)不錯的策略。

       一款好藥物，會(huì )獲得市場(chǎng)正向回饋

       在海外市場(chǎng)，我們可以看到不少隨著(zhù)自身核心產(chǎn)品商業(yè)化逐漸放量，市值節節攀升的Biotech公司，其背后均有與國內公司合作的影子。

       比如在眼科領(lǐng)域， Tarsus Pharmaceuticals治療蠕形螨性瞼緣炎的XDEMVY滴眼液在2023年7月獲得FDA批準， 2024年前三個(gè)季度的銷(xiāo)售額分別為2470萬(wàn)美元、4080萬(wàn)美元、4500萬(wàn)美元，不斷超出市場(chǎng)預期，公司股價(jià)年內漲幅遠超1倍。該藥的大中華區權益在2024年3月，被遠大醫藥花費1500萬(wàn)美元引進(jìn)。

       在呼吸疾病領(lǐng)域，維羅納制藥的慢性肺阻塞吸入式新藥Ensifentrine在2024年6月底獲得FDA的批準，這是近十幾年來(lái)首個(gè)COPD新藥。該藥在2024Q3正式商業(yè)化，首個(gè)季度銷(xiāo)售560萬(wàn)美元（超出市場(chǎng)200萬(wàn)美元預期），另外在近期外資機構的市場(chǎng)調研中發(fā)現該藥物在Q4的使用量攀升（預計2024Q4銷(xiāo)售可能達到1700萬(wàn)美元），并且有望在2025年進(jìn)一步加速，這為該藥沖擊10-15億美元銷(xiāo)售峰值提供了強勁的支持。

       維羅納制藥的股價(jià)在2024年6月以來(lái)上漲了2.7倍，另外2021年6月，優(yōu)銳醫藥以2500美元首付和自身母公司1500萬(wàn)美元的股權引入了Ensifentrine大中華區權益。

       上述兩個(gè)案例在海外并不罕見(jiàn)，比較經(jīng)典的例子還有華東醫藥合作伙伴Arcutis Biotherapeutics、Kiniksa Pharmaceuticals，分別憑借著(zhù)特應性皮炎&銀屑病創(chuàng )新制劑、復發(fā)性心包炎新藥商業(yè)化放量帶動(dòng)了自身市值的持續上漲。

       未來(lái)或許更加值得期待的是像康方生物和Summit這樣的合作案例，海外Biotech憑借國產(chǎn)分子的臨床進(jìn)展和商業(yè)化推動(dòng)其市場(chǎng)價(jià)值不斷兌現，那么Nuvation Bio會(huì )是全新的例子嗎？

       結語(yǔ)：或許投資者應該深刻意識到，盡然國內支付端體系不夠完善無(wú)法完全支持國產(chǎn)創(chuàng )新藥兌現其蘊含的所有價(jià)值，但從近年來(lái)日益井噴的出海事件能夠看出，國產(chǎn)創(chuàng )新藥正在支棱起來(lái)，未來(lái)通過(guò)出海仍有大量的機會(huì )，無(wú)論是中國資本市場(chǎng)，還是海外。