2024年12月23日，小核酸龍頭Arrowhead Pharmaceuticals宣布，公司在一項針對ARO-INHBE開(kāi)展的1/2a 期臨床試驗中，已完成首批受試者給藥。ARO-INHBE是該公司開(kāi)發(fā)的一款靶向INHBE的RNA干擾 (RNAi) 療法，正在開(kāi)發(fā)其用于減肥。
無(wú)獨有偶，同日Wave Life Sciences宣布，公司已提交WVE-007治療肥胖癥的臨床試驗申請 (CTA)。WVE-007是 Wave 首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的小干擾 RNA (siRNA)項目，同樣旨在抑制INHBE，實(shí)現減肥的目的。Wave預計將于 2025 年第一季度啟動(dòng) WVE-007 的首次人體研究。
關(guān)于A(yíng)RO-INHBE
ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌的基因產(chǎn)物Activin E在肝臟的表達。
臨床前研究中，ARO-INHBE 降低了體重和脂肪量，其全新的作用機制可能比目前已批準的肥胖癥療法能夠更好地保持肌肉質(zhì)量；具體試驗數據包括：（1）在食蟹猴中評估了其藥效學(xué)特性，顯示ARO-INHBE 在 D1 和 D29 以 3 mpk 的皮下注射實(shí)現了 INHBE 轉錄物的深度敲低，持續時(shí)間至少為 85 天。（2）在 DIO 和 db/db 小鼠中，每周服用 ARO-INHBE 替代物可顯著(zhù)抑制體重增加并減少脂肪量，維持體重和葡萄糖穩態(tài)。（3）使用 ARO-INHBE 替代物治療還提高了 DIO 小鼠對兒茶酚胺的敏感性，證明循環(huán)酮水平的升高。
上述提及的1/2a 期劑量遞增研究以評估 ARO-INHBE 在多達 78 名肥胖成年志愿者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。研究第一部分旨在評估ARO-INHBE單劑量和多劑量單藥治療，第二部分旨在評估ARO-INHBE聯(lián)合替爾泊肽（tizepatide）的療效。
關(guān)于WVE-007
WVE-007旨在抑制 INHBE，達到燃燒脂肪、維持肌肉的目的；有望采用每年一次或兩次給藥方式實(shí)現健康減肥。
在使用飲食誘導肥胖 (DIO) 小鼠模型的臨床前研究中，采用單劑量WVE-007可達到與索馬魯肽相當的體重減輕，且不會(huì )造成肌肉損失；聯(lián)用索馬魯肽可使體重減輕量翻倍。另一項研究中，停用索馬魯肽治療時(shí)，WVE-007 還可以防止體重反彈。
即將開(kāi)展的1 期研究是一項針對超重或肥胖成年人的臨床試驗，旨在評估藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和靶標參與的生物標志物，身體組分以及代謝健康程度。
關(guān)于INHBE藥物研發(fā)情況
INHBE基因編碼的是抑制素亞基βE（Inhibin Subunit Beta E），是轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）蛋白質(zhì)超家族的成員，主要在肝臟中表達。研究顯示，INHBE與脂肪調節存在密切關(guān)系，即INHBE蛋白的罕見(jiàn)預測功能缺失（pLOF）突變通過(guò)促進(jìn)健康的脂肪儲存，保護患者免受肝臟炎癥、血脂異常和Ⅱ型糖尿病影響。
INHBE抑制療法相比于現有的減重藥物，在增加脂肪消耗和長(cháng)期改善新陳代謝的同時(shí)，能預期有更好減少肌肉丟失的效果。據不完全統計，目前在研的INHBE藥物以小核酸為主，除Arrowhead和Wave外，布局的企業(yè)還包括再生元和國內企業(yè)舶望制藥、時(shí)安生物，研究階段均處于臨床前。
關(guān)于肥胖癥
肥胖作為一種慢性疾病，其患病率高，并伴有包括2 型糖尿病、高血壓、關(guān)節病、靜脈和淋巴循環(huán)疾病、抑郁癥等相關(guān)并發(fā)癥，會(huì )對健康產(chǎn)生負面影響并增加發(fā)病率和死亡率。根據WHO，全世界有超過(guò)10 億人肥胖，其中包含6.5億成人、3.4 億青少年和3900 萬(wàn)兒童。到2025 年，約有1.67億人（成人和兒童）存在超重或肥胖。
近年來(lái)，以GLP-1R 為基礎的雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)激動(dòng)劑在降糖和減重領(lǐng)域逐漸火熱，通過(guò)協(xié)同發(fā)揮降血糖、降壓、減脂、改善代謝的作用，將不同組合作用于不相同的生物過(guò)程發(fā)揮不一樣的藥理效應，來(lái)實(shí)現減重和其他代謝調控的精準平衡。
根據IQVIA 發(fā)布的報告，2023 年針對肥胖癥的臨床試驗相較2022 年同比增長(cháng)了68%，與五年前相比增加了將近一倍，尤其是GLP-1R 藥物賽道日趨擁擠。
根據灼識咨詢(xún)的數據，中國的超重及肥胖癥藥物市場(chǎng)預期將由2022年的人民幣13 億元擴大至2032 年的人民幣472 億元，年復合增長(cháng)率為43.7%。在該市場(chǎng)中，GLP-1 類(lèi)藥物憑優(yōu)異的減重效果，增長(cháng)將較其他藥物類(lèi)別更為迅猛。
禮來(lái)和諾和諾德產(chǎn)品市場(chǎng)準入早、占有率高，且在未來(lái)相當長(cháng)的一段時(shí)間內有望持續占領(lǐng)大部分的市場(chǎng)，給后來(lái)者帶來(lái)相當高的準入門(mén)檻。差異化布局靶點(diǎn)，未來(lái)或有望開(kāi)辟一條全新的道路。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、南模生物SMOC
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肖女士
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