固有免疫是宿主抵御病原體的第一道防線(xiàn)。在哺乳動(dòng)物細胞中，模式識別受體（PRR）檢測微生物成分并觸發(fā)固有免疫應答。作為細胞內的PRR， cGAS識別細胞質(zhì)中的微生物或宿主來(lái)源的DNA并產(chǎn)生cGAMP， cGAMP與STING結合并導致STING從內質(zhì)網(wǎng)輸出。
誘導自噬是cGAS-STING通路的一個(gè)古老功能，通過(guò)該通路，自噬貨物被運送到溶酶體降解。然而，溶酶體本身的功能是否也受到cGAS-STING通路的調節，目前尚不清楚。
2024年12月16日，浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬邵逸夫醫院萬(wàn)偉研究員、浙江大學(xué)國際健康研究院劉偉教授及湖南第一師范學(xué)院許銀豐副教授等，在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance 的研究論文。
該研究表明，cGAS-STING通路激活轉錄因子TFEB，刺激溶酶體生物發(fā)生和病原體清除，從而揭示了cGAS-STING通路的一個(gè)新的重要功能——誘導溶酶體生物發(fā)生。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，cGAS-STING通路通過(guò)獨立于其下游蛋白激酶TANK結合激酶1（TBK1）的溶酶體生物發(fā)生過(guò)程，來(lái)上調溶酶體活性。
STING的激活通過(guò)誘導轉錄因子EB（TFEB）及其同源轉錄因子TFE3和MITF的核轉位，來(lái)增強溶酶體的生物發(fā)生。STING的誘導GABA A型受體相關(guān)蛋白（GABARAP）脂質(zhì)化，這是一種自噬相關(guān)蛋白，位于STING囊泡上，負責TFEB的激活。
膜結合的GABARAP隔離了GTP酶激活蛋白卵巢濾泡激素（FLCN）和FLCN相互作用蛋白（FNIP）復合體，以阻止其對RagC和RagD的功能，解除了mTORC1依賴(lài)的磷酸化和TFEB失活。
在功能上，STING誘導的細胞內溶酶體生物發(fā)生促進(jìn)了胞質(zhì)DNA和入侵病原體的清除。因此，這些發(fā)現揭示了誘導溶酶體生物發(fā)生是cGAS-STING通路的另一個(gè)重要功能。
該研究的核心發(fā)現：
• cGAS-STING通路可增強溶酶體活性；
• STING的激活足以激活TFEB，從而刺激溶酶體的生物發(fā)生；
• STING誘導的GABARAP脂質(zhì)化介導TFEB激活；
• STING誘導的溶酶體生物發(fā)生有助于病原體的清除；
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00532-6
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