全球酒精暴露的增加加劇了酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）的全球流行，ALD是肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率的一個(gè)主要原因。ALD包括從單純性脂肪變性到酒精相關(guān)性脂肪性肝炎（ASH）、肝纖維化、肝硬化以及肝細胞癌的廣泛范圍。酒精相關(guān)性脂肪肝（ASL）以新的脂質(zhì)生物合成和蓄積為特征，超過(guò)90%的重度飲酒者可發(fā)展為ASH，并伴有肝細胞損傷和全身炎癥，目前治療手段有限。因此，開(kāi)發(fā)治療ALD的新型治療藥物迫在眉睫。
2024年12月11日，天津科技大學(xué)張翠英教授、中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所李于研究員、郎酒公司張亞?wèn)|工程師、西南醫科大學(xué)附屬醫院萬(wàn)沁教授團隊等在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Ethyl Lactate Ameliorates Hepatic Steatosis and Acute-on-Chronic Liver Injury in Alcohol-Associated Liver Disease by Inducing Fibroblast Growth Factor 21 的研究論文。
該研究首次發(fā)現，小分子化合物乳酸乙酯（蒸餾酒中含量較高的非乙醇物質(zhì)）通過(guò)抑制酒精誘導的肝臟脂質(zhì)合成，進(jìn)而改善酒精相關(guān)性肝?。ˋlcohol-associated Liver Disease，ALD）發(fā)生發(fā)展的作用與機制，為探索酒精相關(guān)性肝病的臨床防治提供了新思路。
肝臟脂質(zhì)代謝包括一系列復雜的過(guò)程，控制肝臟內脂質(zhì)庫的流入和流出。酒精攝入可激活從頭脂肪生成（de novo lipogenesis，即提供新合成的脂肪酸），而脂肪生成增加是與酒精相關(guān)性脂肪肝（ASL）的關(guān)鍵特征。
肝臟脂肪生成受關(guān)鍵轉錄因子SREBP-1的調控，SREBP-1控制限速脂肪生成酶的轉錄，例如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1 （SCD1）。
在酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）小鼠和人類(lèi)中，mTORC1被酒精激活，并通過(guò)SREBP-1促進(jìn)脂肪生成，而NAD+依賴(lài)的去乙?；窼IRT1被酒精抑制。肝臟SIRT1缺失增強了mTORC1的活化，加劇了小鼠酒精性脂肪肝的發(fā)展。脂質(zhì)蓄積是ALD發(fā)生發(fā)展的前提，通過(guò)多個(gè)潛在調控靶點(diǎn)抑制肝臟脂肪酸合成，可能為ALD的治療提供一種有前景的策略。
酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）的嚴重程度高度依賴(lài)于酒精攝入量，而飲酒模式和酒精 飲料類(lèi)型導致了ALD的異質(zhì)性。酒精 飲料是水、乙醇（酒精）以及一些非乙醇化合物的復雜混合物。
與葡萄酒和啤酒相比，蒸餾酒（例如威士忌、白蘭地、白酒、朗姆酒和伏特加）具有更高的酒精含量，這可能導致更多的酒精攝入量、增加ALD的易感性。此外，酒精 飲料中的非乙醇成分在蒸餾酒中也特別豐富。蒸餾酒中的非乙醇成分主要包括酯類(lèi)、醇類(lèi)、酸類(lèi)和醛類(lèi)，主要來(lái)源于原料和發(fā)酵、蒸餾、陳釀等過(guò)程，從而形成了其獨特的風(fēng)味和口感。
一項對68名不飲酒者或適度社交飲酒者的臨床研究顯示，威士忌中的非乙醇成分（例如醛和雜醇油）促進(jìn)了宿醉癥狀，這表明這些非乙醇成分也可能參與調節酒精代謝和相關(guān)生物過(guò)程。然而，蒸餾酒中的非乙醇成分是否調節ALD的發(fā)病機制，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊對五種典型的蒸餾酒——威士忌、白蘭地、白酒、朗姆酒和伏特加，進(jìn)行了氣相與液相色譜分析，發(fā)現了40種非乙醇物質(zhì)，將其中13種含量較高的定義為蒸餾酒的代表性非乙醇物質(zhì)。
然后，研究團隊使用小鼠慢性酒精喂養模型（能夠重現人類(lèi)ALD的病理特征），研究了上述代表性非乙醇物質(zhì)，發(fā)現并揭示了乳酸乙酯（Ethyl Lactate）在A(yíng)LD進(jìn)展中的作用。
體內和體外研究表明：1、乳酸乙酯可降低空腹和酒精性脂肪肝的易感性；2、肝臟FGF21在乳酸乙酯改善慢性酒精喂養小鼠的肝臟脂肪變性、炎癥和慢加急性肝損傷中是必需的；3、藥理學(xué)抑制SIRT1引起的FGF21缺陷破壞了乳酸乙酯對酒精誘導的小鼠肝臟脂肪變性、炎癥和肝損傷的作用；4、乳酸乙酯是白酒中的一種非乙醇成分，對酒精誘導的脂肪生成具有抑制作用。
乳酸乙酯（Ethyl lactate）通過(guò)激活FGF21，改善慢加急性酒精性肝損傷與酒精相關(guān)性肝病
總的來(lái)說(shuō)，該研究確定了蒸餾酒中的非乙醇成分乳酸乙酯調節FGF21的生化機制，并揭示了該信號通路在酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制中的重要性。此外，乳酸乙酯不僅廣泛存在于酒精 飲料中，也廣泛存在于其他發(fā)酵食品中，是一種公認的食品調味劑。而該研究提示我們，乳酸乙酯作為一種膳食化合物，可能對酒精相關(guān)性肝病和其他代謝紊亂具有治療潛力。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409516
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