免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法顯著(zhù)改善了惡性腫瘤患者的預后。然而，大多數癌癥患者卻幾乎不能從ICB治療中獲益。破譯ICB耐藥機制，特別是腫瘤細胞內在因子介導的免疫逃逸，將有助于提高ICB療效。
ICB治療耐藥是由多種因素導致的，包括特定腫瘤基因突變、腫瘤抗原下調、免疫抑制分子以及腫瘤微環(huán)境（TME）等。許多研究人員致力于探索腫瘤免疫逃逸機制，克服對現有免疫療法的耐藥，以及開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫療法。
三陰性乳腺癌（TNBC）是最 具侵襲性的乳腺癌亞型，復發(fā)率高，預后差。此外，TNBC是一種異質(zhì)性疾病，對免疫治療通常無(wú)反應。TNBC對免疫治療耐藥的機制復雜，包括抗原呈遞受損導致的低免疫原性和免疫抑制分子升高（例如PD-L1）。
靶向腫瘤內在因子增強腫瘤免疫原性，重編程腫瘤微環(huán)境（TME），尤其是CD8+T細胞，使“冷”腫瘤變?yōu)?ldquo;熱”腫瘤，是克服TNBC免疫治療耐藥的理想策略。但關(guān)于提高TNBC腫瘤細胞免疫原性的研究仍然有限，為了協(xié)同免疫治療，有必要揭示增加腫瘤免疫原性的新的腫瘤內在因素。
2024年12月12日，曹雪濤院士團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1 的研究論文。
該研究通過(guò)在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進(jìn)行的體內全基因組CRISPR篩選，發(fā)現癌細胞內CD28可直接與Cd274 mRNA結合，招募剪接因子SNRPB2以增強Cd274 mRNA穩定性，促進(jìn)腫瘤細胞PD-L1表達，進(jìn)而實(shí)現腫瘤免疫逃逸，靶向抑制瘤細胞內CD28能夠克服對PD-1抗體治療的耐藥性。
這些結果表明，抑制腫瘤細胞胞內CD28，能夠通過(guò)靶向PD-L1增強抗腫瘤免疫并克服抗PD-1耐藥，為改善乳腺癌免疫治療提供了一條潛在新途徑。
體內全基因組CRISPR篩選已經(jīng)發(fā)現了多種癌癥中調節耐藥性或免疫治療敏感性的靶點(diǎn)。例如，體內基因篩選揭示了黑色素瘤細胞中的Ptpn2基因缺失可通過(guò)增強抗原呈遞使腫瘤對PD-1抑制劑敏感。因此，體內全基因組CRISPR篩選可以識別新靶點(diǎn)，以提高免疫治療效率。
T細胞活化需要兩個(gè)信號：T細胞受體（TCR）識別抗原呈遞細胞（APC）上負載多肽的MHC分子，以及共刺激信號。
CD28是一種經(jīng)典的共刺激分子，組成性表達于小鼠T細胞、約80%的人CD4+T細胞和50%的人CD8+T細胞表面。CD28的常規功能是啟動(dòng)與B7配體結合后T細胞內的共刺激信號級聯(lián)。CD28通常被認為維持T細胞的存活、增殖和向特定T細胞亞群分化。值得注意的是，CD28還通過(guò)翻譯后修飾和表觀(guān)遺傳改變調節T細胞的分化和功能。
然而，CD28在非T細胞免疫細胞、間質(zhì)細胞甚至腫瘤細胞中的潛在作用尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進(jìn)行了體內全基因組CRISPR篩選，發(fā)現癌細胞內的CD28通過(guò)招募SNRPB2來(lái)促進(jìn)Cd274 mRNA的穩定性，從而上調PD-L1的表達。敲低腫瘤細胞中Cd28可激活抗腫瘤CD8+T細胞，抑制腫瘤生長(cháng)，并克服抗PD-1耐藥。
具體來(lái)說(shuō)，該研究在三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中進(jìn)行了體內全基因組CRISPR功能缺失篩選，發(fā)現了Cd28在腫瘤細胞中促進(jìn)免疫逃逸的非經(jīng)典功能。在腫瘤細胞中敲除Cd28增加了I型常規樹(shù)突狀細胞（cDC1）和活化的腫瘤特異性CD8+T細胞的浸潤，在體內，藥理學(xué)誘導的Cd28敲低抑制了預先建立的腫瘤生長(cháng)，克服了抗PD-1的耐藥性。此外，TNBC組織中CD28高表達與PD-L1表達升高、CD8+T細胞浸潤減少及不良預后相關(guān)。
從機制上來(lái)說(shuō)，腫瘤細胞內的CD28可以直接與Cd274 mRNA結合，招募剪接因子SNRPB2進(jìn)入細胞核以穩定Cd274 mRNA，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細胞的PD-L1表達并實(shí)現腫瘤免疫逃逸。
因此，干擾腫瘤細胞CD28介導的免疫逃逸，為改善乳腺癌免疫治療提供了一條潛在新途徑。
論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00443-4
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