今日，創(chuàng )勝集團于2024年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )（SABCS）上，發(fā)表了基于人源化LIV-1抗體的新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）MDA-MB-468（ADC-1）和MCF-7（ADC-2）的最新臨床前研究結果。
關(guān)于A(yíng)DC-1和ADC-2
創(chuàng )勝集團基于研發(fā)的48D6，一種專(zhuān)有的新型人源化抗LIV-1單抗，開(kāi)發(fā)了MDA-MB-468和MCF-7；采用糖基轉移酶介導的特定位點(diǎn)偶聯(lián)，兩款基于拓撲異構酶 I 抑制劑的抗體偶聯(lián)藥物的藥物-抗體比（DAR）均為4，但采用了兩種不同的拓撲異構酶 I 抑制劑載荷。作為對照，公司還合成了一種具有相同特定位點(diǎn)偶聯(lián)和藥物-抗體比的，基于MMAE的抗體偶聯(lián)藥物（ADC-3）。
在體外，ADC-1和 ADC-2對人類(lèi)LIV-1表達的腫瘤細胞展現了與SGN-LIV1A類(lèi)似物（DAR4）或ADC-3相似且特異的細胞毒活性；在體內，ADC-1和 ADC-2展現出遠高于SGN-LIV1A類(lèi)似物的最大腫瘤細胞殺傷能力。此外，ADC-1和ADC-2均展顯出強大的旁觀(guān)者效應。
體內藥理研究結果表明，在人類(lèi)LIV-1轉染的MDA-MB-468（一種TNBC腫瘤模型）中，ADC-1和ADC-2展示出劑量依賴(lài)且相較于SGN-LIV1A類(lèi)似物更強的抗腫瘤活性。
具體來(lái)看，
• 第30天時(shí)，在3 mg/kg劑量下，腫瘤生長(cháng)抑制率 (TGI)% 分別為：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、SGN-LIV1A 類(lèi)似物 57.0%、ADC-3 68.5%；總體緩解率（ORR），即腫瘤體積相較于基線(xiàn)減少50%，SGN-LIV1A類(lèi)似物或ADC-3的ORR為0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分別為40%和70%。
• 在6 mg/kg劑量下，第42天時(shí)，ADC-1和ADC-2的ORR分別為90%和100%，完全緩解率（CR）分別為90%和100%。
• 3 mg/kg或6 mg/kg劑量下，ADC-1或ADC-2沒(méi)有顯著(zhù)影響小鼠體重。
關(guān)于靶向LIV-1 ADC
LIV-1，又稱(chēng)SLC39A6或ZIP6，屬于鋅轉運蛋白SLC39A家族。該家族包含14個(gè)成員，可分為4個(gè)亞家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。
LIV-1主要功能是將鋅離子從細胞外轉移至細胞內，且是酶、轉錄因子和信號分子發(fā)揮作用機制中的關(guān)鍵蛋白。LIV-1在組織的表達具有異質(zhì)性，主要表達在激素控制組織中，且表達對雌激素水平敏感。近年來(lái)，研究發(fā)現LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌和肝癌等多種腫瘤細胞中高表達，但在正常組織有限表達。
在分子機制上，LIV-1在腫瘤發(fā)生過(guò)程有待進(jìn)一步闡明。由于信號轉導及轉錄激活因子３（STAT3）和鋅指蛋白（Snail）是上皮間質(zhì)轉化（EMT）通路的主要標志物；LIV-1是STAT3的下游靶基因，促進(jìn)鋅指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低與細胞黏附有關(guān)的基因表達，在上皮細胞轉化為間質(zhì)細胞的過(guò)程中起重要作用。因此，LIV-1可通過(guò)影響Snail表達，調節細胞分化過(guò)程。
據不完全統計，目前在研的LIV-1藥物約十余種，其中針對ADC的研究有8種。
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen開(kāi)發(fā)的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1單抗SLC39A6和Seagen經(jīng)典的mc-VC-MMAE偶聯(lián)而出，DAR值為4。2020年9月，Seagen與默沙東就包括SGN-LIV1A在內的兩款ADC達成最高42億美元的合作；然而，默沙東在發(fā)布2023H1財報時(shí)，宣布降低開(kāi)發(fā)ladiratuzumab vedotin的優(yōu)先級。
BRY812是博銳生物采用CysLink不可逆化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的靶向LIV-1 ADC，通過(guò)高度穩定的連接子，將LIV-1靶向抗體與小分子毒素偶聯(lián)。2023年7月，BRY812在國內獲批臨床；臨床前研究顯示，相比于其他同類(lèi)藥物，BRY812具有更穩定的循環(huán)穩定性，能在腫瘤中有效釋放載荷的同時(shí)增強ADC循環(huán)穩定性，顯著(zhù)減少毒素的脫落和交換，具有良好的安全性及更優(yōu)的治療窗。
關(guān)于三陰性乳腺癌
三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體ER、孕激素受體PR和人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）表達均為陰性的一類(lèi)乳腺癌，約占全部乳腺癌的15-20%。與其他乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌是一類(lèi)異質(zhì)性很強的疾病，常見(jiàn)于年輕女性，具有分化差、侵襲性強、更早且更易發(fā)生復發(fā)轉移的特點(diǎn)，其治療的主要目標是延緩疾病進(jìn)展，延長(cháng)生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。
對于TNBC（激素受體陽(yáng)性HER2低表達乳腺癌患者可參照三陰性乳腺癌治療）推薦化療或化療聯(lián)合免疫治療，一線(xiàn)治療失敗后，應首選ADC治療。
據不完全統計，目前主流開(kāi)發(fā)TNBC適應癥的ADC代表藥物及靶點(diǎn)統計如下：
關(guān)于創(chuàng )勝集團
創(chuàng )勝集團是一家臨床階段的在生物藥發(fā)現、研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)方面具有全面綜合能力的生物制藥公司。其開(kāi)發(fā)管線(xiàn)已有十四個(gè)治療用抗體新藥分子，涵蓋腫瘤、骨科和腎病等領(lǐng)域。
公司專(zhuān)有的 IMTB 技術(shù)平臺能促進(jìn)一種難以在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中生成的非保守及保守蛋白質(zhì)抗體，且能幫助找到傳統平臺難以發(fā)現的隱藏表位。這使公司能夠獲得具有經(jīng)擴展的表位多樣性、差異化的生物特性及強大的 CMC 特性的先導候選抗體，從而甄選出具有增強的成藥性及知識產(chǎn)權地位的候選分子。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、CPHI制藥在線(xiàn)
3、平安證券
合作咨詢(xún)
肖女士
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