杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）是一種嚴重的X染色體隱性遺傳肌肉失養癥，主要由編碼肌營(yíng)養不良蛋白（dystrophin）的基因突變引起?；颊咄ǔＴ谟變簳r(shí)期發(fā)病，表現為步態(tài)異常、肌無(wú)力，并隨著(zhù)年齡增加全身肌肉呈進(jìn)行性消耗和運動(dòng)功能減退，最終因呼吸肌和心肌功能受損死于心肺功能衰竭，平均壽命僅為20-40歲。該病主要影響男性?xún)和?，約每3000-5000名男嬰中就有1人罹患此病，目前尚無(wú)有效的治療手段。
肌營(yíng)養不良蛋白與肌肉細胞膜上的其他10余種蛋白結合形成龐大的肌營(yíng)養不良蛋白-糖蛋白復合體（Dystrophin Glycoprotein Complex，簡(jiǎn)稱(chēng)DGC）。該復合體對于保護肌細胞膜的結構完整和維持肌細胞正常收縮功能起到重要作用。一旦編碼這些蛋白的基因發(fā)生突變，就會(huì )導致該復合體功能異常，從而引發(fā)杜氏肌營(yíng)養不良等多種類(lèi)型的肌營(yíng)養不良癥。
盡管DGC復合體在肌肉中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的功能，其結構卻長(cháng)期未被解析。這主要是因為復合體的組分復雜且缺乏可靠的外源表達體系，導致難以獲取完整且功能正常的復合體樣品。
2024年12月12日，加州大學(xué)洛杉磯分校周正洪課題組（劉世恒、蘇甜甜和夏顯為共同第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Native DGC structure rationalizes muscular dystrophy-causing mutations 的研究論文。
該研究利用冷凍電鏡首次解析了從兔骨骼肌膜富集的肌營(yíng)養不良蛋白糖蛋白復合體（DGC）的完整分子結構，揭示了之前生化分析未能預測的新結構模型。
在這項最新研究中，研究團隊直接從兔骨骼肌膜中富集到完整的DGC蛋白復合體，并利用冷凍電子顯微鏡成像技術(shù)收集到～27000張高分辨率圖像。通過(guò)反復多輪的顆粒挑選、分類(lèi)，最終的三維重構解析了DGC在原生狀態(tài)下的近原子分辨率三維結構。研究顯示，DGC復合體整體呈現鑰匙狀。
在細胞外區域，由糖蛋白β-、γ-、δ-sarcoglycan三聚體形成的β-螺旋結構作為核心，與α/β-dystroglycan和α-sarcoglycan相互作用，使α-sarcoglycan能夠與胞外基質(zhì)有效連接。在細胞膜中，四重跨膜蛋白sarcospan通過(guò)與β-、γ-、δ-sarcoglycan三聚體及β-dystroglycan的相互作用，穩定了復合體的膜內構象。在胞質(zhì)部分，首次發(fā)現了β-dystroglycan及α-/δ-sarcoglycan的跨膜近側片段與dystrophin的ZZ結構域之間的新型互作位點(diǎn)，這一發(fā)現為從胞外基質(zhì)到細胞內蛋白網(wǎng)絡(luò )的高效信號傳遞通路提供了結構依據。
此外，dystrophin的WW結構域通過(guò)構象變化與α-dystrobrevin的EF-hand結構域形成了意外的關(guān)鍵相互作用。突變分析和生化實(shí)驗進(jìn)步一驗證了這些關(guān)鍵位點(diǎn)的功能。
引發(fā)杜氏肌營(yíng)養不良癥的DGC蛋白復合體的結構模型
對肌營(yíng)養不良蛋白糖蛋白復合體（DGC）的結構研究有利于我們更好地理解其在細胞膜中的作用機理，揭示肌營(yíng)養不良癥的發(fā)病機制，從而為該類(lèi)疾病治療提供重要的分子基礎。該研究將110多種已知致病突變精確定位到結構模型中，并通過(guò)進(jìn)一步的生化實(shí)驗和突變分析，揭示了多型肌營(yíng)養不良癥的致病機制。該項研究揭示了復合體中蛋白質(zhì)相互作用的細節，為基因治療、靶向藥物研發(fā)及基因補償上調等治療策略提供了重要的分子基礎。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08324-w
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