目前，全球人口老齡化水平正在不斷上升，據估計，到2050年，65歲及以上的人口數量將超過(guò)15億。
衰老與大腦的穩態(tài)（homeostasis）和韌性（resilience）下降相關(guān)，從而導致功能退化和結構異常。衰老與神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。┟芮邢嚓P(guān)、高度重疊；隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，神經(jīng)退行性疾病的患病率顯著(zhù)增加。然而，神經(jīng)退行性疾病的有效治療方法仍然有限。
由于神經(jīng)退行性疾病和腦血管疾病是大腦衰老的常見(jiàn)表現，因此早期識別和干預大腦衰老，是預防神經(jīng)退行性疾病的有前景的策略。之前的研究已經(jīng)確定了大腦衰老的潛在標志物，包括影像學(xué)特征和組織學(xué)特征。然而，這些方法對大腦衰老的分子層面的認識有限，因此，有必要發(fā)現新的大腦衰老生物標志物。
2024年12月9日，復旦大學(xué)附屬華山醫院程煒研究員、郁金泰教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫院許予明教授等在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging 的研究論文。
該研究鑒定出了13種與人類(lèi)大腦衰老相關(guān)的蛋白，這些蛋白的血漿濃度變化或在人類(lèi)57歲、70歲和78歲時(shí)達到頂峰，表明這幾個(gè)年齡可能對大腦衰老過(guò)程的潛在干預具有重要意義。
為了對處于不同風(fēng)險或臨床階段的腦部疾病進(jìn)行分層，研究團隊提出使用大腦年齡（Brain Age）來(lái)評估腦部健康狀況。
研究團隊利用多模態(tài)大腦磁共振成像（MRI）和機器學(xué)習（Machine Learning）模型，生成預測大腦年齡與實(shí)際年齡之間的差距——大腦年齡差距（Brain Age Gap，BAG），并用作大腦健康的潛在指標。
之前的研究已經(jīng)證明了BAG與阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、抑郁癥（Depression）、精神分裂癥（Schizophrenia）以及中風(fēng)（Stoke）等多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)。
組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使發(fā)現大腦衰老的生物標志物成為可能。之前有研究確定了與BAG相關(guān)的基因組區域。蛋白質(zhì)是生物途徑的直接調節者，也為衰老提供直接證據。蛋白質(zhì)組學(xué)的應用發(fā)現了多種血漿蛋白隨年齡的變化而變化。血液是大腦和外周之間的媒介，血漿蛋白豐度的變化反映了神經(jīng)精神疾病相關(guān)的大腦改變，這是中樞神經(jīng)系統和外周循環(huán)之間的雙向交流造成的。
此外，基于血液的檢測還具有微創(chuàng )性和易于獲取的特點(diǎn)，而且之前已有研究揭示與衰老或神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的外周蛋白。然而，血漿蛋白質(zhì)組是如何隨大腦衰老而變化的，目前尚不清楚。研究大腦衰老過(guò)程中血漿蛋白質(zhì)組的動(dòng)態(tài)變化對于揭示腦部疾病相關(guān)的分子機制至關(guān)重要，彌補這一知識缺口也為早期識別和干預神經(jīng)退行性疾病提供了可能。
在這項最新研究中，研究團隊利用10949名45-82歲的健康成年人的多模態(tài)腦成像數據研究了大腦衰老的潛在指征，還利用英國生物樣本庫（UK Biobank）的數據分析了近5000人的血漿中約3000種蛋白質(zhì)的濃度，以研究大腦衰老過(guò)程中外周蛋白質(zhì)組的變化。
首先，研究團隊建立了一個(gè)多模態(tài)大腦年齡模型，并鑒定了與大腦年齡差距（Brain Age Gap，BAG）相關(guān)的13種血漿蛋白，其中8種（GDF15、FGF21、TIMP4、GFAP、ADGRG1、PLA2G15、LGALS4、CHI3L1）與BAG正相關(guān)，5種（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1、ADAM22）與BAG負相關(guān)。尤其是BCAN和GDF15顯示出與癡呆癥、中風(fēng)和運動(dòng)功能最顯著(zhù)的多重關(guān)聯(lián)。
接下來(lái)，研究團隊分析了這些蛋白在大腦中的生物學(xué)功能和細胞表達，并發(fā)現了它們對大腦健康的臨床意義。最后，研究團隊在一個(gè)橫斷面隊列中分析了大腦衰老過(guò)程中蛋白質(zhì)組的變化，發(fā)現許多蛋白的濃度被發(fā)現會(huì )沿不同曲線(xiàn)隨大腦生理年齡而變化，并共同在57歲、70歲和78歲的大腦年齡形成三個(gè)大腦年齡相關(guān)峰值。研究團隊認為，血漿蛋白濃度的非線(xiàn)性變化或反映了人類(lèi)大腦健康在特定年齡的轉變。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究為大腦衰老過(guò)程中的血漿蛋白質(zhì)變化提供了新見(jiàn)解。更重要的是，該研究確定了BCAN是大腦衰老的有希望的新的生物標志物，并確定了大腦衰老過(guò)程中的三個(gè)關(guān)鍵轉折時(shí)間點(diǎn)：57歲、70歲和78歲。
這些發(fā)現有助于填補闡明大腦衰老分子機制的必要知識空白，對于未來(lái)開(kāi)發(fā)適用于系統性和實(shí)用的大腦衰老生物標志物以及針對隨后年齡相關(guān)腦部疾病的個(gè)性化治療靶點(diǎn)具有重大意義。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00753-6
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