肥胖是一種慢性疾病，可增加胰島素抵抗、2型糖尿?。═2D）和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，還有研究顯示，肥胖與多種癌癥發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)。
與胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑（例如司美格魯肽）相比，葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）雙重激動(dòng)劑（例如替爾泊肽）能夠更有效地治療2型糖尿病合并肥胖患者。
雖然已確定GLP-1R激動(dòng)劑對代謝有益，但GIPR的激活是否通過(guò)外周機制影響體重減輕，尚不完全明確。
2024年12月5日，德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心與禮來(lái)公司的研究人員合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：The GIP receptor activates futile calcium cycling in white adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice 的研究論文。
該研究表明，葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）通過(guò)激活白色脂肪組織中的無(wú)效鈣循環(huán)，從而增加能量消耗、驅動(dòng)體重減輕，還啟動(dòng)了維持體重減輕的代謝記憶效應。
在這項最新研究中，研究團隊建立了一個(gè)僅在脂肪細胞中誘導葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽受體（GIPR）的小鼠模型。
在此基礎上，研究團隊發(fā)現，脂肪細胞中GIPR的誘導保護了小鼠免受飲食誘導的肥胖，并在已肥胖的情況下引起顯著(zhù)的體重下降（約35%）。脂肪GIPR進(jìn)一步增加脂質(zhì)氧化、產(chǎn)熱和能量消耗。
從機制上來(lái)說(shuō)，該研究證明了GIPR誘導激活脂肪細胞中SERCA（心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶）介導的無(wú)效鈣循環(huán)。GIPR激活進(jìn)一步觸發(fā)代謝記憶效應，這一效應在轉入的GIPR基因被關(guān)閉后，仍能維持體重減輕，突顯了脂肪細胞生物學(xué)的一個(gè)獨特方面。
該研究的核心發(fā)現：
脂肪組織中的GIPR保護小鼠免于肥胖并引發(fā)體重減輕；
GIPR激活增加白色脂肪產(chǎn)熱并增加能量消耗；
在機制上，GIPR促進(jìn)了脂肪細胞中SERCA驅動(dòng)的無(wú)效鈣循環(huán)；
脂肪細胞GIPR啟動(dòng)了維持體重減輕的代謝記憶效應。
總的來(lái)說(shuō)，該研究提出了一種外周GIPR在脂肪組織中的作用機制，它對體重和能量平衡產(chǎn)生有益的代謝影響。也進(jìn)一步揭示了替爾泊肽比司美格魯肽減肥效果更好原因。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00449-2
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