2024年諾貝爾化學(xué)獎授予了 Demis Hassabis 和 John M. Jumper，以表彰他們在“蛋白質(zhì)結構預測”方面的貢獻，他們開(kāi)發(fā)的AlphaFold系統實(shí)現了對蛋白質(zhì)三維結構的準確預測。
然而，準確預測另一種生物大分子——RNA的三維結構，仍是一個(gè)尚未解決的挑戰。確定RNA的三維結構對于理解其功能、指導靶向藥物開(kāi)發(fā)和合成生物學(xué)設計至關(guān)重要。但RNA的結構靈活性導致已通過(guò)實(shí)驗確定的結構數據的稀缺，這使得計算預測工作變得復雜。
近日，香港中文大學(xué)李煜、哈佛大學(xué)James Collins、尹鵬、智峪生科王晟、復旦大學(xué)孫思琦等人在 Nature 子刊 Nature Methods 上發(fā)表了題為：Accurate RNA 3D structure prediction using a language model-based deep learning approach 的研究論文。
該研究使用RNA語(yǔ)言模型，實(shí)現準確、快速的RNA三維結構的從頭預測，在建模單鏈RNA方面顯示了很強的準確性，并在不同RNA家族和類(lèi)型中表現出良好的泛化能力，同時(shí)還能夠捕捉局部特征（例如螺旋間角和二級結構）。
RNA在“中心法則”中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵的承上啟下的作用。RNA結構如何影響基因調控和功能一直是研究的重點(diǎn)。聚焦于RNA靶向的研究表明，它可以作為藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)和有用的合成生物學(xué)設計元件。
超過(guò)85%的人類(lèi)基因組被轉錄為RNA，但只有3%的基因組編碼蛋白質(zhì)，這凸顯出轉錄的RNA中有相當一部分功能和結構是未知的。在許多情況下，獲得高分辨率的結構信息可以使我們對所關(guān)注的RNA分子有具預測性的理解。
RNA分子的構象靈活性使其三維（3D）結構的實(shí)驗測定具有挑戰性。截至2023年12月，RNA結構占蛋白質(zhì)數據庫（PDB）中約214000個(gè)結構的不到1.0%，而含RNA的復合物結構僅占2.1%。
盡管X射線(xiàn)晶體學(xué)、核磁共振波譜學(xué)和冷凍電鏡技術(shù)取得了進(jìn)展，但這些低通量技術(shù)受到專(zhuān)業(yè)要求的限制。利用RNA序列數據的計算方法已成為RNA三維結構預測的補充方法。這些方法主要分為兩類(lèi)：基于模板的建模（例如ModeRNA和RNAbuilder）和從頭預測（例如FARFAR2、3dRNA和SimRNA），前者受模板庫的限制，后者預測性更高，但由于大規模抽樣的要求，計算量更大。
基于深度學(xué)習的方法，已被應用于預測蛋白質(zhì)三維結構、RNA二級結構，以及對其他方法生成的RNA結構進(jìn)行評分。由于RNA三維結構數據的匱乏，以往的RNA三維結構預測方法主要集中在基于模板或基于能量的抽樣技術(shù)上。盡管數據匱乏，AlphaFold2在蛋白質(zhì)結構預測方面的成功推動(dòng)了從頭深度學(xué)習方法在RNA三維結構預測方面的發(fā)展。這些新方法通常從單個(gè)輸入序列開(kāi)始，然后從它構建多序列比對（MSA），然后用于構建三維結構。
多序列比對（MSA）已被證明為蛋白質(zhì)建模提供了額外信息，這可能對RNA也是如此。例如，DeepFoldRNA和trRosettaRNA利用transformer網(wǎng)絡(luò )將構建的MSA和預測的二級結構轉換為各種一維和二維的距離、方向和扭轉角度。然后，這些預測的幾何形狀被用作利用能量最小化來(lái)預測RNA三維結構的約束，并將抽樣和評分過(guò)程整合到其框架中。包括E2Efold-3D和RoseTTAFoldNA在內的幾個(gè)模型采用了完全可區分的端到端管線(xiàn)，利用構建的MSA和二級結構約束直接預測全原子3D模型。
AlphaFold2的繼承者AlphaFold3也能夠直接從輸入序列中預測RNA的3D結構，而在預測過(guò)程中仍然依賴(lài)于其構建的MSA。與其他方法相比，AlphaFold3采用了基于擴散（diffusion-based）的過(guò)程來(lái)預測原始原子坐標，取代了AlphaFold2結構模塊對氨基酸特定框架和側鏈扭轉角的操作。
雖然這些基于MSA的方法能夠準確預測RNA的3D結構，但它們需要在大型序列數據庫中進(jìn)行廣泛的搜索，這可能很耗時(shí)。相比之下，基于單一序列（包括DRFold）的模型不使用MSA，因此不需要在大型序列數據庫中進(jìn)行大量搜索，相反，DRFold僅依靠預測的二級結構來(lái)預測三維結構。這種方法速度更快，但通常與基于MSA的方法相比準確性較低。下一代深度學(xué)習方法可能更好地利用基于MSA的方法，從而提高預測的速度和準確性。
在這項新研究中，研究團隊提出了一種基于語(yǔ)言模型的深度學(xué)習方法——RhoFold+，能夠從序列信息中準確且快速從頭預測單鏈RNA的三維結構。
通過(guò)整合預訓練的約2370萬(wàn)個(gè)RNA序列的RNA語(yǔ)言模型，并利用技術(shù)解決數據匱乏問(wèn)題，RhoFold+提供了一個(gè)完全自動(dòng)化的RNA三維結構預測端到端管線(xiàn)。
對RNA-Puzzles（一個(gè)評估RNA三維結構預測的國際合作項目）和CASP15（蛋白質(zhì)結構預測比賽）天然RNA靶點(diǎn)的回顧性評估表明，RhoFold+優(yōu)于包括人類(lèi)專(zhuān)家組在內的現有方法。通過(guò)跨RNA家族和類(lèi)型評估以及時(shí)間限制的基準測試，進(jìn)一步驗證了RhoFold+的性能和普遍適用性。此外，RhoFold+還能預測RNA二級結構和螺旋間角，提供了可驗證的特征，拓寬了其在RNA結構和功能研究中的適用性。
RhoFold+的架構和用于性能評估的任務(wù)
RhoFold+與它的前身RhoFold相比，實(shí)現了完全自動(dòng)化和差異化的改進(jìn)，利用MSA和其他特性的改進(jìn)集成來(lái)提高性能，其主要重點(diǎn)是確定單鏈RNA的結構，因為單鏈RNA與其他分子的相互作用有限。解決這一挑戰可以幫助我們更好地理解RNA生物學(xué)，并為解決更復雜的結構問(wèn)題提供起點(diǎn)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02487-0
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