靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（包括泛素-蛋白酶體系統、內溶酶體途徑和細胞自噬途徑）來(lái)選擇性去除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統藥物的不可成藥靶點(diǎn)帶來(lái)了巨大希望。然而，TPD所使用的嵌合分子的不良類(lèi)藥物特性和系統給藥后的非特異性生物分布帶來(lái)的生物安全性問(wèn)題，限制了其臨床應用。
2024年12月3日，威斯康星大學(xué)麥迪遜分校胡全銀團隊在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Engineered platelets as targeted protein degraders and application to breast cancer models 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了基于血小板的靶向蛋白降解技術(shù)——DePLT，并將其應用于乳腺癌治療。
胡全銀于2018年獲得北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校和北卡羅萊納州立大學(xué)的生物醫學(xué)工程博士學(xué)位，導師為顧臻教授（現為浙江大學(xué)藥學(xué)院院長(cháng)）；2018-2020年在麻省理工學(xué)院Robert Langer教授實(shí)驗室從事博士后研究工作，此后于2020年加入威斯康星大學(xué)麥迪遜分校，任藥學(xué)院助理教授。
盡管前景廣闊，靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)使用的嵌合體分子獨特藥理學(xué)面臨著(zhù)一些固有挑戰，尤其是在體內應用時(shí)。在結構上，嵌合體分子通常具有不良的類(lèi)藥物特性，可能表現出在靶部位的蓄積不足，并且與兩種不同的生物活性配體相關(guān)的脫靶或組織外的靶副作用風(fēng)險增加。在機制上，泛素-蛋白酶體系統（UPS）和溶酶體介導的TPD都需要形成嵌合體-效應體-目標蛋白的三元復合物，這需要局部嵌合體劑量和兩種蛋白豐度之間的精確時(shí)空協(xié)調，這為嵌合體的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了與傳統療法（例如小分子和抗體藥物）相比的額外挑戰。
為了解決上述挑戰，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種基于血小板的靶向蛋白降解方法，將目標蛋白的配體與血小板內的HSP90（熱休克蛋白90）通過(guò)NASA連接子共價(jià)連接，從而構建出降解劑血小板（Degrader Platelet，DePLT），其可選擇性地聚集在出血部位，并通過(guò)重新利用HSP90在蛋白質(zhì)加工中的作用，有效地降解目標蛋白?；诓煌哪繕说鞍着潴w和HSP90轉運機制，活化的DePLT分別通過(guò)泛素-蛋白酶體系統（UPS）或溶酶體介導的機制實(shí)現對細胞內或細胞外的蛋白質(zhì)的降解清除。
預先標記的HSP90被包裝到血小板來(lái)源的微粒（PMP），通過(guò)膜融合進(jìn)入靶細胞，并利用UPS降解細胞內的目標蛋白，而與配體拴系在一起的游離HSP90則重定向細胞外靶點(diǎn)，使其被溶酶體降解。
研究團隊進(jìn)一步證明，三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠術(shù)后模型中，DePLT能夠靶向降解細胞內蛋白BRD4，從而抑制腫瘤的復發(fā)和轉移，還能夠靶向降解細胞外蛋白PD-L1，從而增強抗腫瘤免疫效果，提高生存率。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)的基于血小板的靶向蛋白降解（TPD）策略，克服了常用嵌合體的局限性，有助于推進(jìn)TPD技術(shù)的體內治療應用。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8
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