2024年接近尾聲，今年的BD浪潮再創(chuàng )新高，業(yè)內卻是幾家歡喜幾家愁。

       業(yè)內統計，去年國內發(fā)生近70筆license out交易，而今年光是第三季度，license out的案例就超過(guò)了30筆。國內由恒瑞醫藥開(kāi)啟的“newco”模式再次點(diǎn)燃從業(yè)者的熱情。從前只是MNC來(lái)掃貨，如今美元基金也加入戰場(chǎng)，中國資產(chǎn)炙手可熱，連帶在美的華人從業(yè)者也變得受歡迎。

       BD是主流，是pharma驗證自身資產(chǎn)質(zhì)量的有效路徑，是biotech的自救手段甚至就是生存方式本身。IPO難、融資環(huán)境差、支付力量有限，在國內創(chuàng )新藥界，BD的必要性已是毋庸置疑。

       但與此同時(shí)，一些聽(tīng)上去似乎有些杞人憂(yōu)天的聲音開(kāi)始出現：BD潮如此洶涌，當中不乏有best-in-class潛力、進(jìn)度較快的管線(xiàn)。未來(lái)，中國本土會(huì )不會(huì )就沒(méi)有新藥可上了？如果大家的創(chuàng )新都只是奔著(zhù)“賣(mài)給大廠(chǎng)”，而非在國內落地，來(lái)參加醫保談判的都變成進(jìn)口藥，國產(chǎn)無(wú)新藥可談，因而價(jià)格變貴？

       一個(gè)可以參考的答案是，一部分將全球所有權益都授予出去、甚至公司一起被并購的管線(xiàn)，的確有可能就此走海外路線(xiàn)，和國產(chǎn)藥形成不同的研發(fā)和市場(chǎng)策略、價(jià)格體系，這也是由發(fā)展環(huán)境和市場(chǎng)容量自然決定的；而保留了中華區權益的管線(xiàn)，其國內的商業(yè)化前景，也有可能在BD后受到一些影響。

       BD后，國產(chǎn)新藥何去何從？

       按照授權方處理的方式，當下BD可以分為三種，分別是保留中華區權益和不保留中華區權益，以及公司直接被并購。

       第一種是將海外權益授予出去，大中華區權益保留。理論上，這種授權方式，國內的biotech依舊有將相關(guān)管線(xiàn)做成國產(chǎn)藥的可能，只是國內外研發(fā)、注冊進(jìn)度有差別。

       以康方生物為例，早在2015年，康方就一款CTLA-4單抗（AK-107）的海外權益授予默沙東，但至今仍未在美上市，而康方自研的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利，在2022年6月已在國內上市。在針對CTLA-4靶點(diǎn)的雙抗已經(jīng)出爐的情況下，MNC可能已經(jīng)放棄推進(jìn)單抗管線(xiàn)的研發(fā)。

       亦有因MNC戰略調整而退掉管線(xiàn)的情況發(fā)生，百濟神州、科倫博泰和天境生物都曾有知名的被“退貨”事件發(fā)生，在本就保有中華區權益的基礎上，“重獲全球權益”也成為常態(tài)。

       MNC管線(xiàn)繁多，精力分散，買(mǎi)下早期的管線(xiàn)“試試水”，或只是抱著(zhù)提前“消滅”未來(lái)競爭對手的心態(tài)，都可能會(huì )造成交易方對后續重視程度不夠、推進(jìn)不力的情況。

       BD授權出去的管線(xiàn)，海外市場(chǎng)優(yōu)先安排的目前出圈的只有傳奇生物與強生合作的CAR-T西達基奧侖賽。西達基奧侖賽于2022年2月在美國上市，售價(jià)46.5萬(wàn)美元/針；2024年8月在中國上市，定價(jià)將和國內其他的CAR-T產(chǎn)品一樣在100萬(wàn)元人民幣左右，但據稱(chēng)目前在國內仍未開(kāi)始銷(xiāo)售。

       業(yè)內人士推測，CAR-T產(chǎn)品在歐美市場(chǎng)需求大、產(chǎn)能有限，而國內的價(jià)格也無(wú)法突破同類(lèi)已上市產(chǎn)品的級別，因此西達基奧侖賽在國內“不急著(zhù)上市和銷(xiāo)售”。

       CAR-T制藥成本高，價(jià)格在國內外都居高不下。而其他藥物，中美價(jià)差更甚，動(dòng)輒可達二十倍、三十倍。因此，理論上這種可能性是存在的：中國的biotech將產(chǎn)品授權出去、美國上市后，輕松拿著(zhù)銷(xiāo)售分成，因而并不著(zhù)急將產(chǎn)品在國內上市，不過(guò)“按利潤最大化原則，國內不可能故意不上，只是沒(méi)那么上心所以晚一點(diǎn)”。

       比起MNC，biotech進(jìn)行大型臨床試驗的能力有限，注冊方面太過(guò)先進(jìn)的靶點(diǎn)有時(shí)還要先經(jīng)FDA的“驗證”，因此產(chǎn)品在國內若是晚些上市也無(wú)法苛責。畢竟，若是不BD，在IPO和融資環(huán)境不見(jiàn)向好的情況下，別說(shuō)新藥晚些上市，就是公司能不能活下去可能都是個(gè)問(wèn)題。

       更多人擔心的是，因為全球定價(jià)體系的存在，以及能在美國市場(chǎng)上市的背書(shū)，即便藥品分為國外和國產(chǎn)兩個(gè)版本，國產(chǎn)藥的定價(jià)是否仍然會(huì )受?chē)庥绊懚冑F？

       不過(guò)，目前已在中美兩個(gè)市場(chǎng)上市的澤布替尼、特瑞普利單抗、呋喹替尼、西達基奧侖賽，都說(shuō)明了“BD后國產(chǎn)藥變貴”的擔憂(yōu)很可能是多余的。

       中美產(chǎn)品的價(jià)差依然巨大，國內定價(jià)體系是比較獨立的，很難脫離國內的支付能力和同類(lèi)產(chǎn)品定價(jià)的限制，“尤其是想進(jìn)醫保就得按醫保的體系來(lái)。境內即使不進(jìn)醫保的產(chǎn)品，定價(jià)也不會(huì )隨便來(lái)，都是要考慮國內購買(mǎi)力的。”

       有熟悉商業(yè)化的人士稱(chēng)，在BD交易中，對于中國的定價(jià)，“國內權利擁有者肯定會(huì )約定具有最終決定權”，不會(huì )輕易完全被合作方左右。

       來(lái)自中國的“進(jìn)口”藥

       雖然保留中華區權益是主流的做法，也是有biopharma之志者必然會(huì )選擇的方式；但也有想得更清楚的biotech，將管線(xiàn)完全授權了出去，公司的使命很可能也到此為止。

       亨利醫藥，2023年10月將治療慢性腎臟病患者高血壓的產(chǎn)品Ocedurenone授權給諾和諾德，交易總額13億美元。但很快八個(gè)月后諾和諾德就宣布Ocedurenone三期臨床失敗，項目終止。

       但對亨利醫藥來(lái)說(shuō)，一部分預付款必定已落袋為安，以Ocedurenone的所有權益換來(lái)13億美元的合作金額，沒(méi)有保留中國區權益，某種程度而言也是提前規避了風(fēng)險。

       同潤生物，今年8月宣布將一個(gè)已進(jìn)入臨床的CD3×CD19 TCE雙抗全球權益授權給默沙東，并未提及保留中華區權益、并未提及后續分成。

       這意味著(zhù)默沙東可能“買(mǎi)斷”了這個(gè)產(chǎn)品的權益，而這是國內唯一一個(gè)進(jìn)入了臨床階段并出現臨床數據的CD3×CD19 TCE雙抗。雖然能不能最終成藥、會(huì )不會(huì )在國內上市還有諸多不確定性，但未來(lái)若是在國內上市，該藥很可能會(huì )是進(jìn)口藥的身份，而且上市時(shí)間可能早于國內同類(lèi)藥物。

       中國管線(xiàn)的“半成品”出口，而后成品以進(jìn)口藥的身份歸來(lái)，價(jià)格貴些，是一種可能的結局。另一種結局是，國外的管線(xiàn)買(mǎi)方因為種種考慮而放棄中國市場(chǎng)，或者是很晚才推進(jìn)將藥物在中國上市。

       從這個(gè)角度而言，創(chuàng )新的種子還未長(cháng)成果實(shí)就被別人買(mǎi)走，確實(shí)可能會(huì )為讓國內享受創(chuàng )新成果增加許多不確定性。

       但在商言商，還是那個(gè)結論——若是不BD，別說(shuō)新藥能不能在國內上市、進(jìn)口藥的身份會(huì )不會(huì )更貴，就是公司能不能活下去可能都是個(gè)問(wèn)題。

       還有一批公司直接被MNC并購，產(chǎn)品若上市，進(jìn)口藥身份幾乎可以確定。分析這批公司的核心管線(xiàn)會(huì )發(fā)現，MNC的確會(huì )挑選有進(jìn)度最快、有best-in-class潛質(zhì)管線(xiàn)的公司收購。

       亙喜生物，去年底“打響中國biotech賣(mài)身第一槍”，其CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-T治療難治性系統性紅斑狼瘡的適應證已在美國拿到IND，在同類(lèi)產(chǎn)品中進(jìn)度走在全球前列。有人認為，在自免領(lǐng)域大熱的背景下，這是阿斯利康收購亙喜生物的直接原因之一。

       葆元醫藥，被Nuvation Bio以全股票交易方式收購，公司的ROS1抑制劑、IDH1抑制劑都已進(jìn)入臨床二期、有同類(lèi)最佳潛質(zhì)，前者已在中美兩國被授予突破性療法資格、在中國被授予新藥申請優(yōu)先審評資格。

       普方生物，被Genmab以18億美元全現金方式收購，它有市場(chǎng)上為數不多的FRα靶點(diǎn)ADC，目前已進(jìn)入臨床三期，進(jìn)度處在全球前列；信瑞諾醫藥，也是因為有兩個(gè)處在臨床三期的IgA腎病產(chǎn)品，才被諾華看中。

       普米斯的PD-L1/VEGF在臨床三期的階段，公司被BioNTech收購、買(mǎi)下原屬普米斯的中華區權益。

       在行業(yè)人士看來(lái)，因為融資和產(chǎn)業(yè)培育體系成熟度的問(wèn)題，國內創(chuàng )新藥管線(xiàn)在“半成品階段”就出口是必然的，也是無(wú)解的。

       未來(lái)國內外用藥可能會(huì )形成兩種體系，“普通人用醫保，醫保會(huì )滿(mǎn)足大家最基礎的治療要求，解決有沒(méi)有的問(wèn)題；有能力的人是自費，用進(jìn)口藥或者去國外治病，解決好不好的問(wèn)題。”

       BD的風(fēng)是一種市場(chǎng)選擇

       新藥研發(fā)是一場(chǎng)高投入、高回報的冒險游戲，而一個(gè)大家越來(lái)越不得不面對的事實(shí)是，這個(gè)循環(huán)生態(tài)系統的閉環(huán)在國內需要經(jīng)歷一些調整：

       現階段醫保是最大的單一支付方，要承擔保證老百姓基本醫療的同時(shí)，已堅持納入了部分創(chuàng )新藥。但醫保身上的擔子太重，決定了創(chuàng )新藥像在美國那樣的“高回報”無(wú)法成立；在生物制藥的寒冬中，基金對上市IPO難、藥品銷(xiāo)售也不及預期的Biotech駐足觀(guān)望，宣告了“高投入”此時(shí)亦難以達成。

       往海的那邊去，做MNC的研發(fā)基地，融入高定價(jià)市場(chǎng)的邏輯成為全球制藥行業(yè)的共識。Biotech必須以BD為目的開(kāi)發(fā)管線(xiàn)，而pharma的愿景則變成了：在global賺取高額的市場(chǎng)回報，而后反哺平價(jià)的中國市場(chǎng)。

       業(yè)內人士認為，國內pharma離實(shí)現這樣的愿景也還有很長(cháng)一段距離。

       拿兩家具有代表性的藥企討論，百濟神州具有國際化的基因，從研發(fā)、注冊到銷(xiāo)售都已在全球市場(chǎng)驗證過(guò)。但其規模在國際上僅是一家中型biopharma，后續自研的管線(xiàn)還沒(méi)有明確有best-in-class潛質(zhì)的，“大量license in，而后快速推進(jìn)研發(fā)和銷(xiāo)售”的飛輪還未轉動(dòng)起來(lái)；

       而恒瑞醫藥，目前仍是“國內biotech BD時(shí)最大的對手”，與biotech是競爭而非合作關(guān)系。大量?jì)r(jià)優(yōu)質(zhì)高的管線(xiàn)、較好的品牌效應，使其成為MNC挑選管線(xiàn)的大超市。但其自身，并未有任何一個(gè)產(chǎn)品在國外走通過(guò)高投入與高回報的路線(xiàn)。

       新藥研發(fā)的自我循環(huán)尚未實(shí)現，中國并未出現哪一家企業(yè)可以充當MNC的角色，去為biotech可以license out的管線(xiàn)甚至并購買(mǎi)單。因此即便有實(shí)力強勁的專(zhuān)業(yè)基金出現，助力biotech本土融資甚至是打造newco，biotech的買(mǎi)單方依舊在海岸對面。

       許多人還記得七八年前創(chuàng )新藥行業(yè)的百廢待興之勢。但不是有眾多人口和理論上廣闊的市場(chǎng)、一批有才華有熱情的科學(xué)家、開(kāi)放了一時(shí)的融資窗口，就可以成就一個(gè)完整的新藥產(chǎn)業(yè)。

       數年下來(lái)的曲折發(fā)展揭示，政策、支付、資本、產(chǎn)業(yè)積累，每一個(gè)環(huán)節都需要適當和穩固的條件，才能達成這新藥研發(fā)的閉環(huán)邏輯。

       新模式的可能固然令人向往，甚至把人沖昏頭腦。而當泡沫萎縮、新模式還無(wú)法被驗證時(shí)，市場(chǎng)的風(fēng)向會(huì )將這些涌現的資源推到合理的位置，一切就順其自然，難以去指摘。