分子結構預測是生物信息學(xué)的“圣杯”，2024年諾貝爾化學(xué)獎授予了AI蛋白質(zhì)結構預測系統AlphaFold的兩位開(kāi)發(fā)者，標志著(zhù)人工智能（AI）預測方法能給生命科學(xué)研究帶來(lái)革命性推進(jìn)。然而，AlphaFold仍然未解決核酸結構預測的問(wèn)題，RNA三維結構預測領(lǐng)域仍亟需明確其瓶頸和發(fā)展方向。
RNA-Puzzles是一個(gè)2012年開(kāi)始的國際合作項目，致力于評估RNA三維結構預測的最新進(jìn)展。組織者在RNA三維結構數據發(fā)表之前將需要預測的序列發(fā)給全球的結構預測團隊，在預測結束后各個(gè)團隊反饋預測結果，等三維結構數據發(fā)表以后將預測結構與實(shí)驗測定的結構進(jìn)行比較。從而評估RNA三維結構預測的準確性。 2024年12月2日，廣州國家實(shí)驗室、廣醫-廣州生物院聯(lián)合生科院苗智超教授團隊聯(lián)合中國科學(xué)院溫州醫學(xué)研究所 Eric Westhof 院士，在 Nature Methods 期刊發(fā)表了題為：RNA-Puzzles Round V:Blind predictions of 23 RNA structures 的論文，公布了RNA-Puzzles Round V 的結果，對來(lái)自全球18個(gè)團隊的預測進(jìn)行了大規模評估，涉及23個(gè)RNA結構，包括RNA元件、適配體、病毒元件、核酶和核開(kāi)關(guān)等多種RNA類(lèi)型。
本輪比賽（Round V）的預測結果顯示，在RNA結構建模方面，一些關(guān)鍵步驟仍需克服。特別是，堿基配對的識別：準確識別形成RNA螺旋的堿基對仍然是一個(gè)挑戰；non-Watson-Crick結構模塊的識別：正確識別non-Watson-Crick堿基對和RNA結構模塊對于精確建模至關(guān)重要；螺旋間的同軸堆積（coaxial）：避免螺旋間的打結，并實(shí)現正確的同軸堆積是提高預測準確性的關(guān)鍵。論文還討論了RNA結構預測的難度取決于是否存在同源模板或者預測序列的長(cháng)度，鏈數等因素。
為了對預測結果進(jìn)行客觀(guān)評估，本輪比賽采用了多種評估指標，包括：均方根偏差（RMSD）：用于衡量預測結構與實(shí)驗結構之間的整體相似性，較低的RMSD值表示預測精度較高；相互作用網(wǎng)絡(luò )保真度（INF）：評估預測結構中堿基配對和堿基堆積相互作用的準確性；變形指數（DI）：綜合考慮RMSD和INF值，更全面地反映預測結構的質(zhì)量；IDDT分數和ARES分數：分別側重于局部和全局精度，以及RNA樣結構特性的評估。這些算法工具和測評數據都已經(jīng)開(kāi)源，發(fā)布在RNA-Puzzles官網(wǎng)（www.rnapuzzles.org）。
本輪比賽中，排名前四的團隊中有三個(gè)團隊也曾在CASP15蛋白質(zhì)結構預測比賽的RNA賽道中名列前茅，這表明前幾名的預測方法具有較好的穩定性。尤其是陳世杰教授和Rhiju Das團隊，陳世杰教授也在CASP16的比賽中獲得全球第一，但不同預測方法在具體表現上差異不大。未來(lái)RNA結構預測領(lǐng)域有望借助人工智能結合經(jīng)典物理模擬方法和專(zhuān)家經(jīng)驗實(shí)現進(jìn)一步突破。
論文詳細分析了不同功能類(lèi)型RNA的預測結果，具體有——RNA元件：對一些簡(jiǎn)單的RNA元件，預測結果較為理想；適配體：對與配體結合的適配體，預測精度相對較低，尤其是在識別配體結合位點(diǎn)方面；病毒元件：一些病毒RNA元件的預測結果較好，但也存在一些預測精度較低的情況，尤其是一些包含假結的結構；核酶：對核酶的催化位點(diǎn)殘基的預測，準確性與RMSD值密切相關(guān)；核開(kāi)關(guān)：對一些具有同源結構的核開(kāi)關(guān)，預測結果較好；而對于一些復雜的核開(kāi)關(guān)，例如T-box核開(kāi)關(guān)，預測精度仍然有待提高。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02543-9
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