“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹(shù)”。歲月帶給我們容顏變化的同時(shí)，我們身體內在的組織細胞也在緩慢發(fā)生衰老, 衰老過(guò)程中衰老細胞的累積是器官和機體衰老的重要驅動(dòng)力。當今世界正面臨人口結構老齡化的嚴峻挑戰，伴隨老齡化的加劇, 諸如肝纖維化、肺纖維化、癌癥、骨關(guān)節炎以及神經(jīng)退行性疾病等與細胞衰老相關(guān)的疾病，已成為不容忽視的重要健康問(wèn)題。
清除衰老細胞有望緩解甚至治療這些衰老相關(guān)疾病，這一觀(guān)點(diǎn)已在領(lǐng)域內形成共識。然而，如何安全、有效且精準地清除衰老細胞仍然是目前亟待攻克的難題。機體免疫系統中的固有免疫反應，是清除衰老細胞的天然機制，對維持內環(huán)境穩態(tài)起著(zhù)至關(guān)重要的作用。因此，尋找激活內源性免疫系統的新方法，恢復免疫功能的平衡，從而緩解衰老相關(guān)疾病的進(jìn)程，是抗衰領(lǐng)域的重要方向和突破口。
2024年12月2日，浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院/轉化醫學(xué)研究院王本教授團隊在 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging 的研究論文。
該研究提出了一種全新的、安全且可持續的清除衰老細胞的方法。通過(guò)構建特異性靶向衰老細胞并激活免疫反應的嵌合多肽分子藥物，為免疫細胞和衰老細胞“牽線(xiàn)搭橋”，促進(jìn)免疫細胞識別并殺傷衰老細胞，從而有效清除衰老細胞，緩解衰老相關(guān)的病理特征，并可以有效抵抗自然衰老。
有研究報道，谷氨酸與免疫細胞的靜息與激活顯著(zhù)相關(guān)，谷氨酸可能可以作為啟動(dòng)內源性免疫反應的調節劑。在人體衰老過(guò)程中，谷氨酸水平下降，免疫系統功能下降，谷氨酸補充可能有助于調節衰老個(gè)體的免疫細胞活性。另外已有研究確定尿激酶型纖溶酶原激活劑受體 (uPAR) 為衰老細胞中廣泛和特異性表達的細胞表面蛋白。研究團隊基于uPAR特異性配體尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）靶向結合區域序列設計合成一段長(cháng)度約24個(gè)氨基酸的靶向多肽uPA24并搭載16個(gè)重復序列谷氨酸(16E)構建了嵌合多肽E16-uPA24，可以有效地標記衰老細胞。
為闡明E16-uPA24對纖維化衰老免疫微環(huán)境的影響，研究團隊收集了小鼠的正常肝組織，纖維化肝組織與經(jīng)多肽治療后的纖維化肝組織，并使用質(zhì)譜流式對免疫細胞進(jìn)行分群分析。結果顯示，與肝纖維化組相比，治療組中促炎性粒細胞（嗜酸性粒細胞）數量比例顯著(zhù)下降，中性粒細胞呈下降趨勢；而淋巴細胞，特別是自然殺傷（NK）細胞的比例則明顯增加。這表明，E16-uPA24可通過(guò)增強淋巴細胞毒性殺傷作用來(lái)調節器官衰老的微環(huán)境，其中NK細胞可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
嵌合多肽E16-uPA24抗衰老治療模式圖
在進(jìn)一步的體內外實(shí)驗驗證中，研究團隊觀(guān)察到該嵌合多肽既能夠靶向uPAR結合在衰老細胞膜上，又能作用于NK細胞膜上的谷氨酸受體5（mGluR5），為NK細胞與衰老細胞“牽線(xiàn)搭橋”，從而增強NK細胞識別和清除衰老細胞，改善包括慢性肝纖維化、急性肺纖維化等衰老相關(guān)疾病，并可以有效抵抗自然衰老。
Nature Aging 期刊同期對該研究刊發(fā)了題為：Restoring aging-related tissue homeostasis via reactivated innate immunotherapy 的Research Briefing（研究簡(jiǎn)報）， 報道了該項研究成果，并附有西班牙坎塔布里亞生物醫學(xué)與生物技術(shù)研究所Juan Carlos Acosta Cobacho教授和Nature Aging編輯團隊的積極評價(jià)。
浙江大學(xué)醫學(xué)院轉化醫學(xué)研究院/附屬第二醫院王本教授為該論文的通訊作者，浙江大學(xué)醫學(xué)院轉化醫學(xué)院明心亮 博士（現在浙二醫院檢驗科工作），博士生楊澤、黃裕喬為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00750-9
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