在圍繞Trop2 ADC建立腫瘤管線(xiàn)基石的宏偉遠景破滅之后，吉利德現在又找到了新的ADC戰略出路——位于德國慕尼黑的Biotech公司Tubulis。
12月3日，吉利德和Tubulis達成了總額4.65億美元的合作協(xié)議，吉利德將獲得該公司專(zhuān)有的Tubutecan平臺和Alco5平臺，Tubulis負責靶點(diǎn)驗證，除了2000萬(wàn)美元的預付款之外，如果Gilead決定獨家許可該合作項目，它還將獲得3000萬(wàn)美元的期權行權費?？偟膩?lái)說(shuō)，包括開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑，Tubulis將有權獲得高達4.15億美元，加上如果產(chǎn)品上市，Tubulis還能分到預計有百分之十以上的兩位數版稅。
Tubulis本身是在2019年從德國萊布尼茨研究所和路德維希-馬克西米利安-慕尼黑大學(xué)中分離出來(lái)的產(chǎn)物。最初嶄露頭角是在2020年，當時(shí)宣布完成了一筆1070萬(wàn)歐元的A輪融資，主要由歐洲本土資本參與，2023年4月和BMS達成了超過(guò)10億美元的合作。而到了2024年美國投資者開(kāi)始參與，這家公司隨即開(kāi)始在美國布局業(yè)務(wù)，此次和吉利德的合作并不讓人意外。
新技術(shù)能拯救吉利德的腫瘤業(yè)務(wù)嗎？
目前上市的ADC大部分是通過(guò)馬來(lái)酰亞胺通過(guò)邁克爾受體和抗體上的半胱氨酸選擇性生物偶聯(lián)策略生產(chǎn)，但是Tubulis打算另辟蹊徑。
以DS8201為例，DS-8201的Linker-Payload以Exatecan mesylate（DXd）作為起始原料，經(jīng)兩步成酰胺反應引入GGFG四肽Linker（Glycyn-Glycyn-Phenylalanyn-Glycyn）和可與巰基反應的馬來(lái)酰亞胺基團（mc-GGFG-DXd）；然后采用傳統的半胱氨酸偶聯(lián)策略，利用TCEP打開(kāi)鏈間二硫鍵，與mc-GGFG-DXd偶聯(lián)得到DS-8201a。
然而，馬來(lái)酰亞胺在存在外源性巰基的情況下，會(huì )發(fā)生逆邁克爾加成和巰基交換反應而導致不穩定。由此導致的藥物在循環(huán)初期脫落會(huì )增加脫靶毒性并降低ADCs的療效。而目前上市的11款ADCs中，有9款是用了馬來(lái)酰亞胺的。
大多數ADCs也確實(shí)可見(jiàn)明顯的毒副作用，這使得實(shí)際一些適應癥使用時(shí)，要考慮ADCs的用量，為一些毒副作用準備臨床解決措施。
另外一個(gè)問(wèn)題則是ADC的不期望聚集，一般而言，ADC環(huán)境中使用的許多藥物是疏水性的。這使得在實(shí)際生產(chǎn)中需要用有機溶劑增加溶解度，而藥物的疏水性增加了最終產(chǎn)品中高分子量物質(zhì)(HMWS)的形成，損害了藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征和功效。
而為了解決上述這些穩定性和功效問(wèn)題，Tubulis的研究人員通過(guò)引入乙炔基膦酸酯用于肽和蛋白質(zhì)的修飾。乙炔基膦酸酯是更加惰性的邁克爾受體底物，相對而言更難發(fā)生逆邁克爾反應。
而乙炔基膦酰亞胺基結構中的親水性基團可以顯著(zhù)提高ADC藥物的水溶性，減少不期望聚集。
研究人員開(kāi)發(fā)了PEG12和PEG24兩種親水取代基，其能夠產(chǎn)生每個(gè)抗體具有八個(gè)MMAE有效載荷的第一個(gè)乙炔基膦酰亞胺基ADC。（DAR：8）
考慮到上述內容是該公司P5技術(shù)平臺的產(chǎn)物，此后該公司應該是在拓撲異構酶I抑制劑（Topo-I）這個(gè)Payload中進(jìn)行了P5連接技術(shù)的概念驗證。由此產(chǎn)生了Tubutecan-Topo-I平臺。后續開(kāi)發(fā)可能也會(huì )以拓撲異構酶I抑制劑為主?？紤]到Trodelvy用的也是Topo-I，或許吉利德就會(huì )嘗試去用新技術(shù)來(lái)更新迭代Trodelvy。
總結
考慮到此前吉利德在Trop2 ADC上的失利，這一損失使得以Trop2 ADC Trodelvy為核心打造腫瘤管線(xiàn)基石的戰略邁向流產(chǎn)，想要在腫瘤業(yè)務(wù)上推陳出新，或許要從此次合作開(kāi)始，從頭來(lái)過(guò)。
參考來(lái)源：
M.-A. Kasper, A. Stengl, P. Ochtrop, M. Gerlach, T. Stoschek, D. Schumacher, J. Helma, M. Penkert, E. Krause, H. Leonhardt, C. P. R. Hackenberger, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631.
https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2023/sc/d2sc05678j#!divRelatedContent&articles
https://tubulis.com/publications/
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