內源性逆轉錄病毒（endogenous retroviruse，ERV）起源于生物進(jìn)化過(guò)程中外源逆轉錄病毒對宿主生殖細胞的感染與整合，繼而通過(guò)孟德?tīng)栠z傳方式被后代遺傳下來(lái)，在人類(lèi)基因組中約占8%。
盡管大部分ERV由于突變、插入、缺失以及截短的積累而失去了編碼蛋白的能力，但在特定的生理和病理條件下，ERV能夠通過(guò)遺傳及表觀(guān)遺傳機制發(fā)揮重要作用，例如胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生發(fā)展、神經(jīng)退行性疾病等。還有研究表明，ERV的重新激活與衰老有關(guān)，然而，它們重新激活的機制及其對衰老與衰老相關(guān)疾病的作用尚未得到充分探索。
近日，杭州師范大學(xué)基礎醫學(xué)院叢羽生教授團隊在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Reactivation of senescence-associated endogenous retroviruses by ATF3 drives interferon signaling in aging 的研究論文。該研究發(fā)現衰老過(guò)程中衰老相關(guān)內源性逆轉錄病毒的激活驅動(dòng)干擾素反應。
該研究表明，轉錄因子ATF3對衰老相關(guān)內源性逆轉錄病毒的再激活，驅動(dòng)衰老中的干擾素信號傳導。
在這項研究中，研究團隊鑒定出一類(lèi)在衰老細胞中重新激活的內源性逆轉錄病毒——衰老相關(guān)內源性逆轉錄病毒（senescence-associated ERV，簡(jiǎn)稱(chēng)SA-ERV）。
這些SA-ERV可以通過(guò)轉錄因子ATF3進(jìn)行雙向轉錄激活，產(chǎn)生雙鏈RNA（dsRNA），這些dsRNA激活RIG-I/MDA5-MAVS信號通路，并在衰老的成纖維細胞中觸發(fā)I型干擾素（IFN-I）反應以及衰老相關(guān)分泌表型。
與此一致，在健康老年人和Hutchinson-Gilford早衰綜合征患者的組織中同樣發(fā)現了ATF3和SA-ERV表達的協(xié)同增加以及IFN-I反應的增強。此外，在老年人血液中觀(guān)察到來(lái)自SA-ERV的dsRNA積累和IFN-β水平的升高。
這些結果揭示了SA-ERV通過(guò)ATF3重新激活的先前未知的機制，并闡明了SA-ERV作為衰老的重要組成部分及標志。
ATF3激活SA-ERV并導致刺激干擾素應答和炎癥細胞因子表達的正反饋回路
長(cháng)期以來(lái)，內源性逆轉錄病毒（ERV）一直被認為是基因組中的“垃圾序列”。然而，越來(lái)越多的證據表明了ERV在生命活動(dòng)中的重要作用。這一研究揭示了SA-ERV的激活是衰老的一個(gè)標志，并且促進(jìn)了衰老相關(guān)表型，對理解衰老以及抗衰老干預的治療策略具有重要意義。ATF3通過(guò)激活SA-ERV并隨之誘導病毒防御與IFN-I反應，是細胞和個(gè)體衰老的內在機制。值得注意的是，衰老過(guò)程中發(fā)生的慢性、無(wú)菌、低度炎癥，也被稱(chēng)為“炎癥衰老”，是衰老的一個(gè)標志，并且促進(jìn)了衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。
總的來(lái)說(shuō)，該研究鑒定了衰老相關(guān)的特定ERV元件（SA-ERV），揭示了導致SA-ERV激活和IFN-I反應的機制，提出了抑制SA-ERV激活有助于改善個(gè)體健康，以及開(kāi)發(fā)有前景的抗衰老干預策略的可能性。
杭州師范大學(xué)基礎醫學(xué)院副教授毛劍、講師張倩、博士研究生莊洋為該論文共同第一作者，叢羽生教授、毛劍副教授為共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00745-6
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