2009年，荷蘭 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 等人使用來(lái)自小鼠腸道的成體干細胞培育出首個(gè)腸道類(lèi)器官，開(kāi)創(chuàng )了類(lèi)器官研究時(shí)代。此后，Hans Clevers 成立了類(lèi)器官技術(shù)孵化公司 Hubrecht Organoid Technology ，并成功孵化了多家類(lèi)器官研究公司。自2009年以來(lái)，類(lèi)器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類(lèi)器官和更復雜的類(lèi)器官不斷涌現，為新藥研發(fā)、精準治療、再生醫學(xué)等領(lǐng)域帶來(lái)了更強大的工具。
胰腺有兩個(gè)主要的作用：幫助消化食物和控制血糖水平。對于這兩種任務(wù)，胰腺需要使用不同類(lèi)型的細胞來(lái)完成。研究人員通過(guò)觀(guān)察類(lèi)器官來(lái)研究胰腺是如何工作的。然而，到目前為止，大多數類(lèi)器官通常只存在一種類(lèi)型的細胞，這使得我們更難從整體上理解胰腺。
因此，研究人員希望能夠構建一種包含真實(shí)胰腺中含有的所有細胞類(lèi)型的胰腺類(lèi)器官，從而研究這些細胞之間的相互作用，更深入地了解胰腺發(fā)育。
2024年12月2日，Hans Clevers 教授團隊等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages 的研究論文。
該研究成功構建了一種全新的胰腺類(lèi)器官——人類(lèi)胎兒胰腺類(lèi)器官（hfPO），其包括了胰腺中所有的三種關(guān)鍵細胞類(lèi)型（腺泡細胞、導管細胞、內分泌細胞），這是以前的胰腺類(lèi)器官無(wú)法實(shí)現的。該研究還發(fā)現了一種表達全新的干細胞——LGR5+三潛能干細胞，能夠分化為胰腺的三種關(guān)鍵細胞類(lèi)型。
這項研究為胰腺的早期發(fā)育提供了更清晰的視圖，幫助我們更好地了解胰腺，并有助于我們在未來(lái)開(kāi)發(fā)治療胰腺疾病的新方法。
胰腺包含三種主要的細胞類(lèi)型：腺泡細胞（Acinar cell）、導管細胞（Ductal cell）和內分泌細胞（Endocrine cell），這些細胞類(lèi)型中的每一種都發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。其中，腺泡細胞釋放有助于分解食物的酶，導管細胞形成通道將酶運送到腸道，最后，內分泌細胞產(chǎn)生胰島素等激素來(lái)控制血液中的血糖水平。
在在這項最新研究中，研究團隊從妊娠8-17周的胎兒胰腺樣本中構建了18個(gè)人類(lèi)胎兒胰腺類(lèi)器官（hfPO）系。其中4個(gè)來(lái)自15-16周樣本的hfPO，在優(yōu)化培養條件下呈指數級擴增，可產(chǎn)生全部三種胰腺細胞類(lèi)型——腺泡細胞、導管細胞和內分泌細胞。
hfPO的建立
在構建的胰腺類(lèi)器官中，研究團隊通過(guò)單細胞RNA測序（scRNA-Seq）在胎兒胰腺和hfPO中發(fā)現了一種罕見(jiàn)的新型干細胞，其表達LGR5蛋白，這些LGR5+細胞與成人胃腸道干細胞共享多個(gè)生物標志物，在體外，單個(gè)LGR5+類(lèi)器官來(lái)源的細胞衍生的類(lèi)器官具有發(fā)育成所有三種細胞類(lèi)型（腺泡細胞、導管細胞、內分泌細胞）的獨特能力，而且能發(fā)揮這些細胞類(lèi)型的預期功能。
胰腺類(lèi)器官的顯微圖像，洋紅色表示細胞核，青色表示分泌消化酶的腺泡細胞
這些發(fā)現描述了一種能夠在體外長(cháng)期擴增并能產(chǎn)生所有三種胰腺細胞系的人類(lèi)胎兒三潛能干/祖細胞——LGR5+三潛能干細胞。
通過(guò)該研究構建的胰腺類(lèi)器官，研究團隊發(fā)現了胰腺如何發(fā)育的新信息。他們發(fā)現，胎兒胰腺干細胞存在的時(shí)間要比之前在小鼠研究中觀(guān)察到的更長(cháng)。有趣的是，從這些干細胞中生長(cháng)的類(lèi)器官可以在數年內快速生長(cháng)，同時(shí)仍然能夠產(chǎn)生胰腺中的三種主要細胞類(lèi)型。
此外，該研究還發(fā)現了小鼠和人類(lèi)胰腺發(fā)育的另一個(gè)關(guān)鍵差異，LGR5蛋白可以標記不同組織中的干細胞，而這種蛋白質(zhì)只出現在人類(lèi)胰腺干細胞中，而不在小鼠中。這也提示了我們研究人類(lèi)生物學(xué)的重要性，因為利用動(dòng)物細胞不可能發(fā)現這種差異。
該研究的核心發(fā)現：從妊娠8-17周的胎兒胰腺樣本中建立的人類(lèi)胎兒胰腺類(lèi)器官（hfPO）能夠長(cháng)期擴增；hfPO再現了人類(lèi)胎兒胰腺上皮的復雜性；hfPO分化后可產(chǎn)生功能性的腺泡細胞系和內分泌細胞系；LGR5蛋白是能夠發(fā)育出胰腺三種細胞類(lèi)型的三潛能干細胞的標志。
總的來(lái)說(shuō)，該研究構建了模擬胎兒胰腺的新型類(lèi)器官，可以給研究人員提供新方法來(lái)研究基因和環(huán)境如何影響胰腺的發(fā)育和健康。最終，研究這些類(lèi)器官有助于開(kāi)發(fā)再生療法和治療胰腺疾病的新藥物。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01254-6
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