理解蛋白-配體相互作用是分子生物學(xué)和生物化學(xué)的基礎。從酶催化到信號傳導，這些相互作用構成了眾多細胞過(guò)程的核心。對蛋白-配體相互作用的深入理解對基于結構的藥物設計至關(guān)重要，研究人員可以據此發(fā)現或設計與特定蛋白質(zhì)結合的配體。
基于人工智能（AI）技術(shù)，我們能更精準地理解蛋白-配體相互作用，加速藥物發(fā)現的進(jìn)程。人工智能與生命科學(xué)的交叉正在改變人類(lèi)健康和醫學(xué)研究的格局，為疾病研究和靶向治療藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新途徑。
2024年11月27日，中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月團隊在 Nature Methods 期刊發(fā)表了題為：SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種基于生成式AI的蛋白-配體復合物結構預測方法——SurfDock。該方法通過(guò)利用蛋白質(zhì)表面信息構建幾何擴散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )，高精度自動(dòng)生成配體結合構象，并已成功應用于基于結構的虛擬篩選。
在這項研究中，研究團隊提出了一種新型基于蛋白表面的幾何擴散網(wǎng)絡(luò )——SurfDock，用于生成精準可靠的蛋白-配體復合物構象（圖1）。該模型將多種蛋白質(zhì)信息（包括表面特征、殘基結構特征和預訓練序列特征）整合到表面節點(diǎn)的表示中，并配備了一個(gè)稱(chēng)為SurfScore的內部評分模塊，通過(guò)對蛋白-配體復合物的訓練來(lái)評估構象的置信度。圖2展示了SurfDock對接的動(dòng)態(tài)過(guò)程。
此外，SurfDock還整合了一個(gè)可選的基于力場(chǎng)的優(yōu)化步驟，進(jìn)一步提升了其性能。這些創(chuàng )新設計使得SurfDock在多個(gè)基準測試中展現出優(yōu)異的對接能力，其生成構象的合理性顯著(zhù)超越了現有的深度學(xué)習方法。
值得注意的是，SurfDock能夠有效地適應新的蛋白質(zhì)、口袋和空（apo）結構，即使在處理高度柔性的配體時(shí)也表現出色。在實(shí)際應用中，研究團隊通過(guò)針對ALDH1B1的篩選實(shí)驗證實(shí)了SurfDock的實(shí)用價(jià)值，成功的快速篩選出七個(gè)具有新骨架的先導分子。
圖1. SurfDock 架構圖。a: SurfDock中蛋白質(zhì)多模態(tài)表征示意圖。b: SurfDock工作流程概述
圖2. SurfDock對接的動(dòng)態(tài)過(guò)程可視化示例
浙江大學(xué)與上海藥物研究所聯(lián)合培養博士研究生曹端華、上?？萍即髮W(xué)與臨港實(shí)驗室聯(lián)合培養博士研究生陳銘安和上海藥物所碩士研究生張潤澤為論文共同第一作者。上海藥物所鄭明月研究員為了通訊作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02516-y
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