GLP-1減重藥物的競爭已進(jìn)入白熱化。

       如今，過(guò)去巨頭們以卷減重幅度來(lái)做出Me better以強化競爭優(yōu)勢，但這一方向能帶來(lái)的邊際效應正在遞減，11月Viking Therapeutics公布的VK-2735減重幅度數據展現出“同類(lèi)最佳”的潛質(zhì)，股價(jià)卻創(chuàng )下了今年三月份以來(lái)的最大單日下跌。

       當“更大幅度的減重”策略式微，GLP-1巨頭們如何打出差異化？“更健康的減重”成為了巨頭們當下更核心的迭代策略選擇，減脂增肌無(wú)疑是這個(gè)策略中的“種子選手”。肌肉流失是目前GLP-1藥物最常見(jiàn)的副作用之一，臨床研究表明：接受GLP-1藥物治療的患者，其肌肉流失速度遠快于通過(guò)飲食或運動(dòng)減肥的人群，這導致潛在的骨折風(fēng)險、心血管風(fēng)險增加等各種健康問(wèn)題。

       隨著(zhù)巨頭們調轉槍頭和減脂增肌路線(xiàn)被臨床初步驗證，推動(dòng)了近兩年來(lái)減脂增肌靶點(diǎn)管線(xiàn)的水漲船高，包括Scholar Rock在公布其MSTN抗體Apitegromab脊髓性肌萎縮癥三期數據后股價(jià)暴漲361.99%、禮來(lái)以19.25億美元收購核心管線(xiàn)為Bimagrumab（ActRIIA/ActRIIB抗體）的Versanis公司等。不過(guò)，這個(gè)賽道的“主升浪”遠遠未到來(lái)。2025年上半年之前，全球減脂增肌管線(xiàn)將井噴數個(gè)催化，禮來(lái)的Bimagrumab（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：Bima）聯(lián)用司美格魯肽的二期臨床完成，再生元的Trevogrumab（MSTN）和Garetosmab（Activin A抗體）兩款藥物讀出二期數據，而Scholar Rock公司Apitegromab聯(lián)用GLP-1治療肥胖患者二期臨床也將公布數據，一旦出現超預期數據，板塊分子資產(chǎn)價(jià)值將出現極大攀升。

       國內Biotech來(lái)凱醫藥，有望率先分享減脂增肌這一龐大全球市場(chǎng)的蛋糕。

       11月20日，來(lái)凱醫藥與禮來(lái)簽訂一項臨床合作協(xié)議，在來(lái)凱醫藥保留LAE102的全球權利背景下，LAE102在美國的一期研究將由禮來(lái)負責并承擔相關(guān)費用。精明的MNC可不會(huì )有什么無(wú)緣無(wú)故的愛(ài)，禮來(lái)和來(lái)凱醫藥這一臨床合作有望為首個(gè)國產(chǎn)減脂增肌藥物出海夯實(shí)穩固的基礎。

       為什么LAE102能獲得禮來(lái)青睞？

       禮來(lái)作為已經(jīng)收購Bima入局減脂增肌賽道并取得領(lǐng)先位置的MNC，不可能坐視來(lái)凱醫藥這款潛在同類(lèi)最佳的LAE102落入其他減肥藥物巨頭的手中。

       目前，全球進(jìn)入臨床階段靶向ActRII受體的藥物僅有禮來(lái)的Bima和來(lái)凱醫藥的LAE102，其余在研臨床管線(xiàn)均靶向ActRII配體。研究表明，阻斷ActRII通路能抑制肌肉的萎縮，而ActRII的多個(gè)配體包括都被證明是骨骼肌負調控因子，阻斷受體的策略比只阻斷單類(lèi)配體的策略在機理邏輯更加通順，療效大概率更加有效。

       針對阻斷ActRII受體的策略，來(lái)凱醫藥采取“多線(xiàn)出擊”的策略，除了備受矚目進(jìn)入臨床階段LAE102（ActRIIB抗體）之外，針對ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抗體LAE123在近日達到PCC要求，并正式進(jìn)入IND支持性研究階段，加上此前已啟動(dòng)的LAE103（ActRIIB選擇性抗體）的IND支持性研究，這樣公司在確保了領(lǐng)先優(yōu)勢和留出試錯空間的同時(shí)，能夠對ActRII通路潛在適應癥實(shí)現全面覆蓋。

       不僅因為機理上的邏輯通順，靶向ActRII受體藥物的成藥性層面同樣不存在太大問(wèn)題。據禮來(lái)早前公布Bima的48周二期臨床針對75名2型糖尿病的超重或肥胖患者數據顯示：相比安慰劑，盡管Bima治療組的體重只下降了6.5%，但可促成患者約20.5%脂肪含量的丟失（媲美禮來(lái)Mounjaro的療效），并且增加3.6%的瘦體重。更重要的是，相比一般的GLP-1藥物，Bima治療組患者停止治療12周內并未觀(guān)察到體重的增加。

       盡管擁有強大的減重和增肌效果，Bima并非沒(méi)有缺點(diǎn)，這也給后來(lái)者指引出更多優(yōu)化或迭代的機會(huì )。諾華2021年在JAMA發(fā)表的Bima臨床數據顯示：其核心不良事件是輕度腹瀉(41% vs 11%)和肌肉痙攣(41% vs 3%)，尤其是首次給藥后腹瀉頻率最高，后逐漸減少；另外，上述提到的2型糖尿病合并肥胖患者的二期臨床試驗中有5名患者因為不良反應事件導致研究中止，這也為后續Bima大樣本臨床增加了更多的不確定性。

       為什么來(lái)凱醫藥LAE102是潛在同類(lèi)最佳的分子？

       1）臨床前和早期臨床指標支持：LAE102在臨床前就已經(jīng)展現出增加肌肉并減少脂肪的潛力，同時(shí)其與GLP-1受體激動(dòng)劑可以進(jìn)一步減少脂肪并顯著(zhù)降低GLP-1受體激動(dòng)劑帶來(lái)的肌肉損失。來(lái)凱醫藥此前公告披露，LAE102在臨床低劑量下就可以觀(guān)察到靶點(diǎn)結合的早期跡象和預期的PD生物標志物變化，這極大增加了LAE102讀出優(yōu)良早期臨床數據的可能性。

       2）ActRIIA與ActRIIB路線(xiàn)之爭不明確（強A或強B）：眾所周知Bima雖是同時(shí)靶向ActRIIA和ActRIIB的抗體，但其與ActRIIB受體的結合活性遠高于A(yíng)ctRIIA。盡管已有研究文獻中，myostatin在年輕肌肉中高表達并被認為在肌肉生長(cháng)調控中的關(guān)鍵作用，而myostatin對ActRIIB的親和力高于A(yíng)ctRIIA，不過(guò)阻斷受體A還是阻斷受體B誰(shuí)在減脂增肌中更有效，尚無(wú)定論。

       來(lái)凱醫藥公布的臨床前DIO模型（飲食誘導肥胖模型）數據顯示，LAE102對瘦體重（Lean mass）增加呈現出了明顯的效果，而公司另一款ActRIIB選擇性抗體LAE103亦展出瘦體重增加的療效，且LAE102療效更強；在聯(lián)用司美格魯肽的DIO模型中，LAE102展現出了強勁的效果。這些數據結果都在扎實(shí)的支撐LAE102一躍成為賽道潛在同類(lèi)最佳分子。

       3）皮下注射的便捷性：目前暢銷(xiāo)的GLP-1均為預充針皮下注射，皮下注射制劑的減重伴侶更便于減重患者聯(lián)合GLP-1使用。LAE02在一期臨床開(kāi)啟了皮下注冊隊列，在全球臨床進(jìn)度方面也是FIC的。

       另外，LAE102的潛力也可通過(guò)其他層面進(jìn)行印證和初探，一方面來(lái)凱醫藥創(chuàng )始人呂向陽(yáng)博士是Bima共同發(fā)明人，在A(yíng)ctRII研究領(lǐng)域超過(guò)20年經(jīng)驗，有更大概率做出Bima的Better。另一方面，從來(lái)凱醫藥全力推進(jìn)LAE102進(jìn)度、臨床執行迅速等動(dòng)作可看出，公司團隊對于LAE102有著(zhù)充分的信心和把握。

       禮來(lái)，大Deal的創(chuàng )造者

       對于來(lái)凱醫藥而言，禮來(lái)是全球“唯二、最佳適配”的合作伙伴。

       縱觀(guān)禮來(lái)2023-2024年收購布局，以買(mǎi)“早”、買(mǎi)“新”、高溢價(jià)收購為主要特點(diǎn)。尤其在代謝領(lǐng)域，2023年7月禮來(lái)以19億美元收購VersanisBio，當時(shí)核心管線(xiàn)Bima處于2a期臨床完成/2b期入組的階段；2023年6月禮來(lái)以3.096億美元的總對價(jià)收購糖尿病細胞療法公司Sigilon，溢價(jià)超過(guò)400%，并且收購時(shí)Sigilon的核心管線(xiàn)剛剛進(jìn)入臨床；而禮來(lái)最新與KeyBioscience達成總包14億美元的擴大合作，其治療肥胖和骨關(guān)節炎的核心管線(xiàn)雙淀粉降鈣素受體激動(dòng)劑（DACRA）也剛剛完成臨床一期。如今來(lái)凱醫藥的LAE102所處的臨床早期階段，正好在禮來(lái)收購戰略的射程之內。

       禮來(lái)與來(lái)凱醫藥關(guān)于LAE102的海外臨床合作，很難不讓投資者合理遐想：臨床合作只是“引子”，為了打下基礎，后續雙方有著(zhù)進(jìn)一步的潛在合作甚至達成M&A。

       這樣的猜測并非沒(méi)有依據，而是在全球MNC、Biopharma與Biotech合作中屢見(jiàn)不鮮。以禮來(lái)為例，其在早在2018年與Sigilon達成1型糖尿病治療的封裝細胞療法SIG-002管線(xiàn)開(kāi)發(fā)合作（6300萬(wàn)美元首付款+4.1億美元里程碑付款），5年之后用約3億美元將其收入囊中；再以Biontech與國內Biotech普米斯合作為例，2023年11月首次達成關(guān)于PD-L1/VEGF雙抗PM8002的全球權益合作，一年之后普米斯被Biontech全資收購。

       不排除來(lái)凱醫藥和禮來(lái)的合作重走上述發(fā)展路徑，或許一切需要等待LAE102的臨床數據兌現。

       其次，不少投資者對禮來(lái)既收購Versanis又與來(lái)凱醫藥LAE102感到疑惑。實(shí)則兩項交易對于禮來(lái)而言并不沖突，MNC們不會(huì )“將雞蛋放在一個(gè)籃子里”，目前非常明顯的趨勢是禮來(lái)和諾和諾德都在圍繞GLP-1進(jìn)行迭代和組合布局，旨在加強自身競爭優(yōu)勢，而“減脂增肌”這個(gè)迭代方向及ActRII通路成藥可行性得到驗證，所以禮來(lái)的雙布局一是“占位”思維，二是不放過(guò)這個(gè)通路主要研發(fā)路徑，成藥的分子或者FIC分子“一定要在我的體系內”。

       同理，這種策略也在默沙東全力押注“IO+ADC”的布局中出現，其同時(shí)與第一三共、科倫博泰的ADC管線(xiàn)展開(kāi)合作，力求網(wǎng)羅市面不同的靶點(diǎn)ADC。

       從另一個(gè)角度看，對于來(lái)凱醫藥而言，禮來(lái)是LAE102全球最 好的合作伙伴之一，主要基于三個(gè)層面：1）禮來(lái)作為擁有多款GLP-1藥物上市和在研的MNC，不僅在海外減重代謝類(lèi)藥物臨床設計、臨床資源層面擁有豐富的經(jīng)驗和儲備。更重要的是，未來(lái)LAE102可以通過(guò)聯(lián)用禮來(lái)已上市GLP-1加速海外臨床開(kāi)發(fā)，實(shí)現加速上市；2）禮來(lái)在減重領(lǐng)域的商業(yè)化能力無(wú)可置疑，LAE102作為“減重伴侶”的角色，與禮來(lái)體系內GLP-1管線(xiàn)并非競爭而是協(xié)同關(guān)系，有望借GLP-1東風(fēng)快速放量；3）禮來(lái)作為實(shí)力雄厚的MNC，后續大額引進(jìn)LAE102又或是全資收購來(lái)凱，都具備可能性。

       作為投資者和觀(guān)察者，我們或許只需要等待LAE102即將出爐的國內臨床數據，和來(lái)凱醫藥與禮來(lái)更進(jìn)一步的后續合作。

       主動(dòng)權握在來(lái)凱手里

       值得注意的是，盡管與巨頭禮來(lái)展開(kāi)合作，但來(lái)凱醫藥是把“話(huà)事權”牢牢把握在自己手里。

       保留全球權益的海外臨床合作緊接著(zhù)2.3億港元配售再融資，這一記組合拳，凸顯來(lái)凱醫藥的“做大做強”這單BD的決心。

       據國盛醫藥統計的2018年后國內創(chuàng )新藥出海數據顯示，臨床前項目占比34-43%，一期臨床項目占比19-26%，上市后項目占比22%-23%，2/3期臨床和申請上市階段占比均小于10%。一般臨床推進(jìn)到越后期階段，交易首付款金額更大，交易總額也更大。

       目前，來(lái)凱醫藥LAE102在國內處于臨床一期（數據尚未讀出），在美國亦處于剛進(jìn)入臨床的階段。

       而選擇臨床合作的方式等同于“借船加速發(fā)展”，一方面來(lái)凱醫藥借助禮來(lái)的資源實(shí)現LAE102在海外的臨床加速，并讓MNC自己做臨床驗證管線(xiàn)核心質(zhì)地，另一方面來(lái)凱醫藥能夠通過(guò)臨床合作這種方式以“時(shí)間換空間”，最大限度的平衡授權價(jià)值風(fēng)險的配比，力求將管線(xiàn)賣(mài)出一個(gè)最優(yōu)的價(jià)格。

       不少投資者對此次配售的時(shí)機有所質(zhì)疑，實(shí)質(zhì)上這是最佳再融資的時(shí)間窗口之一。盡管來(lái)凱醫藥在再融資之前至少有2年現金流管道，但繼續增加現金儲備一來(lái)能夠給予公司更大的臨床戰略選擇余地（License Out或者繼續選擇推進(jìn)國內臨床），更重要的是現金儲備不足將不再成為潛在海外大買(mǎi)家壓價(jià)公司要價(jià)的核心理由，這也為來(lái)凱醫藥日后成交大額交易增添了更多的談判籌碼。

       同時(shí)，投資者可以發(fā)散的LAE102潛在交易對象不應局限于禮來(lái)，諾和諾德、羅氏、阿斯利康等MNC體內均有GLP-1產(chǎn)品管線(xiàn)，這些巨頭對減重伴侶、減脂增肌創(chuàng )新分子的興趣同樣不弱。

       曾有外媒消息爆料，去年最先和Versanis（Bima）談判深入的買(mǎi)家并不是禮來(lái)，而是另有其人，隨后被禮來(lái)高價(jià)截胡。

       所以，未來(lái)LAE102將以什么樣的價(jià)格BD、選擇授權給哪家MNC的主動(dòng)權，還牢牢把握在來(lái)凱醫藥的手里，這為公司未來(lái)的長(cháng)遠發(fā)展，增添了更多不同的可能性。

       從潛在交易類(lèi)型可能性分析，除了BD管線(xiàn)之外，來(lái)凱醫藥像被Versanis一樣整體收購并非無(wú)可能，MNC酷愛(ài)收購平臺型Biotech，來(lái)凱醫藥圍繞ActRII受體阻斷策略，布局了包括LAE102、LAE103和LAE123一系列的“管線(xiàn)縱隊”，隨著(zhù)未來(lái)LAE102早期數據兌現和LAE123的臨床前數據公布，來(lái)凱醫藥在A(yíng)ctivin信號通路的平臺屬性或將被強驗證，這無(wú)疑彰顯公司的“平臺性”和巨大的收購價(jià)值。

       結語(yǔ)：隨著(zhù)GLP-1藥物愈加廣泛的使用，可以預見(jiàn)患者減脂增肌的需求長(cháng)線(xiàn)增長(cháng)趨勢幾乎是確定的。來(lái)凱醫藥與禮來(lái)的臨床合作，相信只是中國B(niǎo)iotech分享全球減肥市場(chǎng)蛋糕的一個(gè)典型合作的縮影，不過(guò)其蘊含的遠期可能性，亦可能變成一個(gè)未來(lái)巨額的BD交易案例，又或是首個(gè)港股18A Biotech被收購的里程碑事件。