羅氏“病急亂投醫”？

       11月26日，羅氏公司以每股9美元現金總價(jià)值股本10億美元收購細胞療法公司Poseida Therapeutics，Poseida股東還將以每股總計4美元的現金獲得一份不可交易的或有價(jià)值權，交易總價(jià)值高達約15億美元。

       11月25日Poseida的收盤(pán)價(jià)僅2.86美元美股，這次并購交易不算CVR，溢價(jià)高達249.65%，創(chuàng )下了2024年全球生物醫藥并購案的溢價(jià)之最。

（圖源：機車(chē)寶貝）

       透過(guò)這個(gè)交易，投資者們或許可以更加篤定的往通用型CAR-T領(lǐng)域進(jìn)行投資標的的挖掘，大概率能抓住繼ADC、雙抗之后的BD風(fēng)口，我們不妨先剖析一下這筆重磅交易。

       一、羅氏為啥高溢價(jià)收購？

       羅氏在腫瘤領(lǐng)域著(zhù)實(shí)缺少一些新型分子的爆點(diǎn)，尤其是在細胞治療領(lǐng)域，公司比較缺產(chǎn)品管線(xiàn)，收購Poseida算是對通用型CAR-T的一步落子。

       羅氏是全球腫瘤領(lǐng)域的傳統豪強，但從2024H1公司實(shí)體瘤板塊只有2%增長(cháng)和血液瘤板塊錄得10%增長(cháng)來(lái)看，公司正處于產(chǎn)品更新?lián)Q代的變革期。

       羅氏“老三駕馬車(chē)”貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗都已邁過(guò)專(zhuān)利期，不斷面臨生物類(lèi)似藥的份額蠶食；“新三駕馬車(chē)”帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、阿替利珠單抗也正在面臨各自的問(wèn)題，如恩美曲妥珠單抗被新一代的ADC擠壓、阿替利珠單抗面臨雙抗分子的沖擊等。

       從新的管道開(kāi)發(fā)選擇上，羅氏基本上也是“四面出擊”，雙抗大家都知道公司在MNC中處于第一梯隊，誕生了Hemlibra（血友?。?、Vabysmo（眼科）這樣的重磅炸彈；ADC層面，公司在HER2靶點(diǎn)上占到了先機開(kāi)發(fā)出恩美曲妥珠單抗，隨后又推出了血液瘤領(lǐng)域Polivy（CD79b ADC ），并引進(jìn)了宜聯(lián)生物的c-Met ADC；拋開(kāi)小分子創(chuàng )新藥和復方制劑創(chuàng )新領(lǐng)域不看，最熱的新興分子領(lǐng)域，羅氏似乎只剩下CAR-T沒(méi)有布局了。

（羅氏2024年二季度PPT）

       相比吉利德、強生、諾華等手中有CAR-T產(chǎn)品線(xiàn)和生產(chǎn)線(xiàn)的MNC，羅氏不具備優(yōu)勢，所以必須收購一個(gè)有迭代管線(xiàn)（通用型CAR-T）、技術(shù)平臺型（可持續產(chǎn)生新型管線(xiàn)）和具備生產(chǎn)能力&設施的CAR-T Biotech，顯然Poseida均具備上述所有條件。

       當然，羅氏高溢價(jià)收購Poseida也不是“病急亂投醫”，在2022年雙方達成一項合作，羅氏將擁有Poseida多款血液學(xué)腫瘤的同種異體CAR-T項目選擇權，交易總額高達60億美元，Poseida已經(jīng)拿到了1.1億美元的預付款和8000萬(wàn)里程碑付款，當時(shí)首發(fā)管線(xiàn)P-BCMA-ALLO1仍處于臨床一期、雙靶點(diǎn)CAR-T療法P-CD19CD20-ALLO1剛剛進(jìn)入臨床。而后續的收購也是P-BCMA-ALLO1讀出一期數據之后，羅氏才出手的，也算“知根知底”。

       為何通用型CAR-T療法逐漸火熱？除了能夠解決自體CAR-T療法的成本售價(jià)、安全性問(wèn)題之外，新一代優(yōu)化后的通用型療法在血液瘤、實(shí)體瘤、自免等領(lǐng)域擁有更大的施展空間，顯然整體的天花板在不斷往上提。

       不過(guò)，通用型CAR-T目前還有很多問(wèn)題需要解決，我們已經(jīng)在《雙抗后，下一個(gè)國產(chǎn)BD風(fēng)口》重點(diǎn)分析。

       二、Poseida Therapeutics的平臺價(jià)值

       不得不說(shuō)，Poseida的確是一家有特點(diǎn)的通用型CAR-T公司，其技術(shù)路線(xiàn)迥異于其他同種異體CAR-T，同時(shí)兼具平臺價(jià)值。

       Poseida構建了一個(gè)差異化的CAR-T技術(shù)平臺，由不同的工具方法組成，關(guān)鍵詞包括：干細胞記憶型T細胞（TSCM）、非病毒基因插入系統、Cas-CLOVER基因編輯系統等。

       首先從T細胞的選擇上，當前CAR-T產(chǎn)品的T細胞主要來(lái)自外周血單個(gè)核細胞 (PBMC)。而Poseida選擇了T細胞的一個(gè)特殊亞群干細胞記憶型T細胞（T_SCM）。T_SCM是記憶性T細胞的祖細胞，具有超強的自我更新能力，可分化產(chǎn)生多種記憶性細胞亞群，重建各類(lèi)記憶性和效應T細胞，其中一類(lèi)T_SCM亞型半衰期高達9年。同時(shí)，有研究表明：體外培養T_SCM回輸體內，可以持續高效的發(fā)揮T細胞的抗腫瘤作用，并在體內保持正常的細胞活性長(cháng)達12年。

       其次，對于基因改造解決通用CAR-T帶來(lái)的宿主反應和療效持續時(shí)間問(wèn)題，Poseida采用了自身特有的Cas-CLOVER基因編輯系統和非病毒基因插入系統工具PiggyBac DNA修飾系統。

       目前全球通用CAR-T主流在研企業(yè)大多數使用基因編輯中的CRISPR技術(shù)進(jìn)行異體T細胞的改造。Poseida采用的Cas-CLOVER基因編輯系統，結合了第一代CRISPR的優(yōu)勢（易于設計、低成本、多功能）和同型二聚體核酸酶系統（如TALEN）的特異性，這是一種易于操作、高精確度的基因編輯技術(shù)（據公司介紹精確度比CRISPR-Cas9高25倍），不僅可編輯靜息的T細胞，而且在臨床前研究中幾乎沒(méi)有脫靶毒性。

       在導入基因（轉導CAR）層面，Poseida擁有專(zhuān)有的PiggyBac DNA修飾系統，區別于現有CAR-T產(chǎn)品采用病毒載體的路線(xiàn)，其運載能力更強（多基因，包括觸發(fā)基因、安全開(kāi)關(guān)和誘餌受體等）、有效降低病毒載體帶來(lái)的致癌風(fēng)險、生產(chǎn)更為方便（較病毒方法時(shí)間短、制造成本低）。

       另外值得一提的是Poseida制造平臺，不僅能夠一次生產(chǎn)中生產(chǎn)多達數百劑的產(chǎn)品，而且其產(chǎn)品中TSCM純度非常高，并且Poseida指出該制造平臺適用于公司所有產(chǎn)品。

       Poseida在被收購之前曾與羅氏、安斯泰來(lái)達成了合作，首發(fā)管線(xiàn)的臨床數據能否體現其技術(shù)平臺差異化的正向特征？

       公司首發(fā)管線(xiàn)是一款BCMA靶向的現貨型療法P-BCMA-ALLO1，最新公布的數據為治療復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的一期臨床（其中第一階段臨床入組患者須經(jīng)過(guò)蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和CD38單抗治療或三重耐藥），臨床數據顯示：在23例患者中，治療組達到高達91%的總體反應率（ORR）；而在未接受B細胞成熟抗原（BCMA）治療的患者中，ORR升至100%；但在接受過(guò)至少一次BCMA靶向治療的患者中，ORR也高達86%。

       值得注意的是，該產(chǎn)品的安全性表現出色，臨床中常見(jiàn)的副作用有細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），而且大多數患者的副作用為1級或2級。此外，大多數患者在治療后的30天內，其血細胞計數能夠迅速恢復到正常水平。

       從初步數據來(lái)看，P-BCMA-ALLO1盡管在BCMA處治和經(jīng)治患者中展現了良好療效，但在23人的亞組中隨訪(fǎng)時(shí)間僅3.5個(gè)月（需要更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)證明該療法的持續性，有市場(chǎng)觀(guān)點(diǎn)認為其持久性高度依賴(lài)環(huán)磷酰胺的預處理劑量水平）。不過(guò)，P-BCMA-ALLO1安全性在對比自體BCMA CAR-T和已商業(yè)化的BCMA雙抗均更出色，同時(shí)其治療較自體CAR-T更為便捷（患者從入組到臨床反應大約3.5周）。

       另外，Poseida還將自身通用型CAR-T療法技術(shù)拓展到實(shí)體瘤、自免疾病領(lǐng)域，采用雙靶向雙特異性的CAR-T設計，這也許也是羅氏溢價(jià)收購的原因之一，通過(guò)收購獲取技術(shù)平臺覆蓋之前未曾接觸的新興領(lǐng)域。

       三、國內CAR-T創(chuàng )新藥企新勢力

       在通用CAR-或者非病毒基因轉導技術(shù)領(lǐng)域，不得不提的可能是最近剛剛完成2億元B+輪融資（石藥基金領(lǐng)投，貝達基金跟投）。

       邦耀生物基于自有的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺（Quikin CART），開(kāi)發(fā)出了靶向CD19的非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品BRL-201，也是全球潛在FIC產(chǎn)品。在一項治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的ITT中，21例接受BRL-201的ORR高達100%、CR達到85.7%，未出現2級以上的CRS和ICANS。

       2024年10月，邦耀生物在《Cell》發(fā)布了全球首個(gè)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改造異體通用型CAR-T治療自免疾病的臨床結果，臨床數據顯示其幫助2名系統性硬化癥、1名免疫介導的壞死性肌病患者達到長(cháng)期緩解。

       從產(chǎn)品管線(xiàn)和技術(shù)平臺種類(lèi)可以看出，邦耀生物在非病毒定點(diǎn)整合CAR-T、通用CAR-T等領(lǐng)域擁有豐富的技術(shù)儲備，這可能也是石藥集團、貝達藥業(yè)這些老牌藥企旗下產(chǎn)業(yè)基金愿意投資公司的原因。

（圖源：邦耀生物官網(wǎng)）

       提起石藥集團，這家老牌藥企在細胞治療領(lǐng)域顯然有一些想法。今年以來(lái)，石藥的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品SYS6020先后在國內拿到了多發(fā)性骨髓瘤、系統性紅斑狼瘡和重癥肌無(wú)力的臨床批件。

       SYS6020具備一定的差異化技術(shù)特點(diǎn)，這是一款基于mRNA-LNP的CAR-T療法（非病毒載體路線(xiàn)），其有別于一般自體CAR-T療法，采用納米載體（LNP）將編碼CAR的mRNA導入T細胞，在體內直接生成CAR-T細胞。臨床前數據顯示，該產(chǎn)品可顯著(zhù)殺傷BCMA抗原陽(yáng)性的骨髓瘤細胞并具有良好的安全性；同時(shí)，利用LNP轉染T細胞，可以降低使用慢病毒載體帶來(lái)的高昂成本和潛在副作用（更詳細機制等待公司進(jìn)一步披露）。

       當然，不得不提的還有已經(jīng)上市的CAR-T Biotech科濟藥業(yè)。其最新公布的THANK-uCAR?技術(shù)平臺以及其管線(xiàn)CT0590的IIT數據，也讓投資者看到了通用CAR-T療法解決排異反應和療效持續性問(wèn)題的曙光。

       結語(yǔ)

       通用CAR-T療法的并購，或許短期內不會(huì )出現井噴，因為需要更多、更長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間的臨床數據來(lái)觀(guān)察新興Biotech技術(shù)迭代帶來(lái)的問(wèn)題解決。投資者需要密切關(guān)注的，或許是跟蹤一些與MNC達成BD合作的Biotech，通過(guò)跟蹤早期臨床數據，來(lái)挖掘潛在的M&A機會(huì )。