要站在巨人肩膀上。
GLP-1雙雄司美格魯肽和替爾泊肽，2024年合計銷(xiāo)售額將突破400億美元，由此催生的增肌藥物市場(chǎng)需求也是巨大的。
禮來(lái)手握下一代藥王替爾泊肽，與之合作的CDMO、Biotech皆成贏(yíng)家。禮來(lái)正急切尋找替爾泊肽的伴侶藥物，ActRII抗體成為最佳選擇之一。
一家中國B(niǎo)iotech站到禮來(lái)肩上。
禮來(lái)將負責在美國為來(lái)凱醫藥ActRII增肌減脂藥物L(fēng)AE102執行一項I期臨床研究并承擔相關(guān)費用，而來(lái)凱醫藥保留LAE102的全球權益。這里面信息量好大，讓人一時(shí)緩不過(guò)來(lái)。
禮來(lái)為何如此看重ActRII增肌減脂藥物？在重金收購全球進(jìn)度第一的Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）之后，又出錢(qián)出力為全球進(jìn)度第二的LAE102（ActRIIA單抗）做I期臨床，難道ActRIIA/B雙靶點(diǎn)還不如ActRIIA單靶點(diǎn)？
LAE102命運系于I期臨床數據，如果符合預期，來(lái)凱醫藥將收獲多大金額的BD交易？
ActRII通路中的重點(diǎn)藥物 據智慧芽
超級身材的秘密
ActRII牛不牛，先看比利時(shí)藍牛。
比利時(shí)藍牛超級身材的秘密，源于生產(chǎn)肌肉生長(cháng)抑制素（GDF-8）的基因發(fā)生突變失效，從而產(chǎn)生更多肌纖維。而ActRII是GDF-8的主要受體，抑制ActRII有望達到比單純抑制GDF-8類(lèi)似或更佳的增肌效果。
比利時(shí)藍牛，展示時(shí)會(huì )刮掉一片毛，直接呈現肌肉
ActRII存在于脂肪和肌肉細胞中，通過(guò)ActRII受體發(fā)出的信號會(huì )導致脂肪堆積和肌肉萎縮。脂肪組織中，通過(guò) ActRII 受體的激活素信號直接促進(jìn)脂質(zhì)儲存，是內臟脂肪積累和肥胖的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，因而阻斷脂肪細胞中的ActRII信號傳導，可促進(jìn)脂肪代謝；肌肉組織中，通過(guò)ActRII受體發(fā)出的信號會(huì )抑制肌肉生長(cháng)并促進(jìn)肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素信號傳導可以促進(jìn)肌肉再生?？傊?，阻斷ActRII 信號有望在減少脂肪堆積的同時(shí)，促進(jìn)肌肉增加。
ActRII抗體是替爾泊肽的絕配，在增益減重效果同時(shí)，還能為GLP-1RA藥物造成肌肉流失的缺點(diǎn)打上補丁。多項臨床研究和回顧研究的結果表明，GLP-1RA藥物受試者減掉的體重中近20-40%為主要由肌肉質(zhì)量構成的瘦體重（又稱(chēng)去脂體重，Lean Mass），而肌肉流失會(huì )增肌患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。
2023年7月，禮來(lái)以19.25億美元收購Versanis Bio獲得ActRII增肌減脂藥物Bimagrumab。今年10月，禮來(lái)正式啟動(dòng)Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。
在被禮來(lái)收購前，Bimagrumab的IIa期臨床試驗第48周數據顯示，可使受試者脂肪質(zhì)量減少20.5%（減重效果與替爾泊肽基本相當），腰圍減少9.0厘米，瘦體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內并未觀(guān)察到體重反彈。
來(lái)凱醫藥創(chuàng )始人呂向陽(yáng)博士是Bimagrumab的共同發(fā)明人。
藥王急尋伴侶
呂向陽(yáng)對ActRII靶點(diǎn)研究已積累超過(guò)20年經(jīng)驗，是全球權威專(zhuān)家。按照藥物迭代研發(fā)的特點(diǎn)，相比Bimagrumab，來(lái)凱醫藥LAE102在安全性和藥物機制方面應有改進(jìn)，這可能也是吸引禮來(lái)兩邊下注的原因。
改進(jìn)版
盡管靶向ActRII受體能夠全面阻斷骨骼肌生長(cháng)抑制信號，但同時(shí)也會(huì )造成對多種配體的廣譜抑制，可能存在潛在的安全性隱患。
Bimagrumab臨床II期安全數據
Bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，發(fā)生在治療早期，在IIa期臨床試驗中，有5例患者（14%）因為不良事件而導致研究終止。Bimagrumab是ActRIIA和ActRIIB雙靶點(diǎn)抑制劑，這些不良反應到底是哪個(gè)靶點(diǎn)引起的？相信禮來(lái)也非常希望進(jìn)行更多驗證，所以有意通過(guò)臨床試驗進(jìn)一步比較。
來(lái)凱醫藥基于A(yíng)ctRIIA/ActRIIB兩個(gè)Ⅱ型受體針對四個(gè)配體（ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11）的活性差異，以及整條通路在不同疾病中的作用，共布局3款ActRII靶向藥物，LAE102（ActRIIA單抗）主攻增肌減脂，LAE103（ActRIIB單抗）、LAE123（ActRIIA/B單抗）適應癥主要是肌肉萎縮癥及其他疾病適應癥。
根據來(lái)凱醫藥公布的DIO模型，LAE102和LAE103都對瘦體重有增加效果，而LAE102更顯著(zhù)，并且LAE102與司美格魯肽可協(xié)同減脂。
LAE102選擇單靶向ActRIIA，這種相比Bimagrumab的差異化設計，有可能達到安全性更佳、同時(shí)增肌減脂的效果。
皮下注射
ActRII抗體作為GLP-1RA伴侶藥物也應該可以皮下注射。
來(lái)凱醫藥則在今年10月啟動(dòng)了LAE102單次劑量遞增研究的皮下注射（SC）部分，目標是2024年底前完成單次劑量遞增研究。
與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對慢病患者長(cháng)期使用更有優(yōu)勢，也更易與GLP-GLP-1RA藥物聯(lián)用，對擁有GLP-1RA藥物的大藥企有更大吸引力。
BD金額
2024H1，全球25家Biotech被收購，其中6起并購案超過(guò)20億美元，15起并購案超過(guò)10億美元。收購Biotech的目標，當然是獲得對方的核心管線(xiàn)資產(chǎn)。
在減重創(chuàng )新療法領(lǐng)域，MNC出手更重，也越來(lái)越早。去年，Bimagrumab被禮來(lái)收購是在IIa期臨床完成、IIb期臨床入組的階段；今年10月，禮來(lái)14億美元布局雙靶點(diǎn)減重療法，在KeyBioscience的DACRA（胰淀素/降鈣素受體雙重激動(dòng)劑）新分子I期完成、II期還沒(méi)開(kāi)始即出手。
BD的臨床階段越來(lái)越靠前，國內創(chuàng )新藥項目出海也在體現這一趨勢。據國盛證券統計，2023年中國創(chuàng )新藥License-out，臨床前項目占比34%，I期臨床項目占比26%，上市后項目占比23%，II/III期臨床和申請上市階段占比均低于10%。
據智慧芽數據，靶向ActRII通路的減重藥物全球進(jìn)入臨床階段的僅有Bimagrumab和LAE102，稀缺資源引得禮來(lái)?yè)屜日嘉弧?/p>
后GLP-1時(shí)代，龐大的增肌需求已不容置疑，ActRII抗體的增肌效果已由Bimagrumab驗證，懸念是安全性還有待后續更多臨床數據驗證。
LAE102的I期臨床數據讀出至關(guān)重要，期待一個(gè)超級BD。
來(lái)凱醫藥探索的是一種全新出海模式，MNC先點(diǎn)菜，再看數據買(mǎi)單，而B(niǎo)iotech高潛力管線(xiàn)資產(chǎn)在得到數據背書(shū)后，也有資格待價(jià)而沽。
GLP-1賽道越來(lái)越卷，來(lái)凱醫藥示范的是一種參與熱門(mén)賽道的正確方式，增肌減脂將是GLP-1賽道差異化和新一代產(chǎn)品競爭力的重點(diǎn)。
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