2019年11月2日，中國國家藥品監督管理局有條件批準了我國自主研發(fā)的阿爾茨海默病藥物甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，這是國際上首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。
GV-971是以海洋褐藻提取物為原制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，由中國科學(xué)院上海藥物所耿美玉研究員團隊聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司開(kāi)發(fā)。耿美玉團隊在 Cell Research 期刊先后發(fā)表兩篇論文【1、2】，指出GV-971通過(guò)靶向調控腸道菌群，發(fā)揮對阿爾茨海默病的治療作用。
急性胰腺炎是一種以胰腺炎癥、血清脂肪酶和淀粉酶水平升高以及急性腹痛為特征的疾病。這種疾病常導致胰腺腺泡細胞壞死，并可導致多器官功能障礙。雖然大多數急性胰腺炎病例是自限性的，并在一周內消退，但約20%的患者會(huì )發(fā)展成更嚴重的形式——重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP以組織壞死、器官衰竭和高達40%的死亡率為特征，目前臨床治療SAP的方法包括內科干預和外科手術(shù)，但療效有限。這突出表明迫切需要發(fā)展藥物干預措施。
近日，廣州醫科大學(xué)劉金保教授、王金恒教授及美國德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心唐道林教授團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：GV-971 prevents severe acute pancreatitis by remodeling the microbiota-metabolic-immune axis 的研究論文【3】。
該研究表明，GV-971通過(guò)重塑腸道微生物-代謝-免疫軸來(lái)預防嚴重急性胰腺炎（SAP）。
重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)病機制涉及一系列事件，包括腺泡細胞死亡、固有免疫細胞浸潤和炎癥介質(zhì)釋放。在早期，受損的腺泡細胞釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），引發(fā)局部無(wú)菌性炎癥。隨后，巨噬細胞和中性粒細胞被募集到損傷部位，增強細胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)系統性炎癥。
腸道功能障礙和腸道菌群的改變進(jìn)一步加劇炎癥反應，促進(jìn)SAP進(jìn)展，并促進(jìn)全身并發(fā)癥的發(fā)生。益生菌和益生元的使用是微生物管理的重要策略，旨在改善宿主的健康和減弱人體疾病中的免疫反應。然而，目前臨床上用于調節腸道菌群的藥物仍然有限。
甘露特鈉膠囊（代號GV-971）已被國家藥品監督管理局批準用于改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認知功能。在該疾病中，GV-971表現出廣泛的藥理活性，包括調節腸道菌群、減少特定的腸道菌群代謝物（例如苯丙氨酸和異亮氨酸）和減輕神經(jīng)炎癥。然而，GV-971的藥理作用仍存在爭議，需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)其療效。
鑒于最近的證據表明，腸道菌群失調會(huì )加劇重癥急性胰腺炎（SAP），并且免疫細胞功能紊亂是神經(jīng)退行性疾病和胰腺炎的共同病理機制，因此，研究團隊探索了GV-971在SAP中的潛在應用。
該研究證實(shí)了GV-971有效地降低了多個(gè)實(shí)驗性SAP小鼠模型的死亡率。研究團隊通過(guò)微生物組測序、腸道菌群移植和質(zhì)譜細胞分析技術(shù)發(fā)現，GV-971在SAP中的抗炎作用與腸道微生物代謝免疫軸相關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，GV-971重塑了腸道菌群，增加Faecalibacterium菌群，調節外周和腸道免疫系統。對GV-971處理的SAP小鼠的盲腸內容物進(jìn)行的代謝組學(xué)分析，進(jìn)一步確定了Faecalibacterium菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（包括丙酸和丁酸）通過(guò)阻斷MAPK信號通路，抑制巨噬細胞M1極化和中性粒細胞浸潤，從而預防了隨后的致死性炎癥。
這些發(fā)現強調了GV-971可能通過(guò)靶向腸道微生物代謝-免疫軸以用于致死性SAP的治療。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x
2. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00725-5
3. https://www.nature.com/articles/s41467-024-52398-z
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