近期，BridgeBio Pharma宣布，美國FDA已批準旗下Attruby（acoramidis）上市，用于治療伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（ATTR-CM）成人患者，以減少心血管死亡和心血管相關(guān)住院率。

       Acoramidis是一種口服、強效、高選擇性小分子轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑，是首個(gè)在藥物標簽上標注可幾乎完全穩定TTR的獲批產(chǎn)品，也是全球第二款治療ATTR-CM的藥物。

       關(guān)于A(yíng)coramidis

       Acoramidis旨在模擬具有保護作用的TTR T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構象，防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。研究顯示，與其他 TTR 穩定劑（tafamidis、diflunisal和 tolcapone）相比， acoramidis 顯示出更好的效果和 TTR 穩定性。

       2024年3月，拜耳宣布引進(jìn)acoramidis在歐洲的獨家商業(yè)化權益。根據協(xié)議條款，BridgeBio及其附屬公司將獲得高達3.1億美元的前期和近期里程碑付款，并有資格獲得額外的未披露銷(xiāo)售里程碑付款和分級版稅。BridgeBio 已向歐洲藥品管理局提交了營(yíng)銷(xiāo)授權申請，預計將于 2025 年做出決定。

       上述NDA的批準是基于A(yíng)TTRibute-CM關(guān)鍵性試驗的積極結果，該研究將轉甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病患者以 2 : 1 的比例隨機分配至 acoramidis 組及安慰機組，主要評估第30個(gè)月的臨床結果。

       主要終點(diǎn)包括全因死亡、接受心臟移植或植入左室輔助裝置復合終點(diǎn)、心血管相關(guān)住院累積頻率、NT-proBNP 水平相對于基線(xiàn)的變化及6 分鐘步行距離相對于基線(xiàn)的變化。次要終點(diǎn)為 6 分鐘步行距離、KCCQ-OS 評分和血清 TTR 水平三項指標從基線(xiàn)到第 30 個(gè)月的變化。

       • 四步主要終點(diǎn)分析顯示，acoramidis 組患者結局優(yōu)于安慰劑組，勝率為 1.8（95%CI1.4~2.2），其中 63.7% 的成對有利于acoramidis，35.9% 有利于安慰劑。全因死亡和心血管相關(guān)住院治療占勝率的一半以上（占所有成對比較的 58%）；NT-proBNP 成對比較產(chǎn)生最高的勝負比（23.3% vs. 7.0%）。

       • 預先指定的亞組分析結果顯示，每年心血管相關(guān)住院頻率的相對風(fēng)險比為0.496（95% CI 0.355~0.695），有利于acoramidis 組；NT-proBNP 水平相對于基線(xiàn)的30 個(gè)月變化（調整幾何平均因子變化的比率）為 0.529，有利于 acoramidis 組（95% CI 0.463~0.604）。

       • 在6 分鐘步行距離中， acoramdis 組相對于基線(xiàn)的下降小于安慰劑組（95%CI21.1~58.2；P < 0.001）。

       • 根據 KCCQ-OS 評分評估，acoramidis 組患者的生活質(zhì)量也更好。

       • 所有 ATTR-CM 患者的血清 TTR 水平低于正常值或處于正常低值，但 acoramidis 組患者 TTR 水平始終高于安慰劑組。30 個(gè)月時(shí)，血清 TTR 水平有利于 acoramidis。

       • 治療期間不良事件的總體發(fā)生率相似（分別為 98.1% 和 97.6%），而 acoramidis 組患者嚴重不良事件發(fā)生率更低（分別為 54.6% 和 64.9%）。

       Leerink Partners分析師認為，至2030年，Acoramidis的銷(xiāo)售額可能達到18億美元。

       關(guān)于TTR藥物

       轉甲狀腺素蛋白( TTR )是負責甲狀腺素和視黃醇結合蛋白轉運的蛋白質(zhì)。在肝臟、脈絡(luò )叢和視網(wǎng)膜上皮中合成。正常情況下以可溶性的四聚體形式存在。TTR蛋白的點(diǎn)突變或其他因素導致四聚體TTR蛋白的不穩定時(shí)，蛋白質(zhì)解離成單體。這些單體從天然的α-螺旋狀態(tài)轉變?yōu)?beta;-折疊片構型，形成淀粉樣纖維。這些纖維可以沉積在任何器官，特別是神經(jīng)和心臟，導致淀粉樣變性，稱(chēng)為ATTR，可以是突變型TTR ( TTRm )或野生型TTR ( TTRwt )。

       根據市場(chǎng)調研機構Grand View Research公司報告，2022年ATTR藥物銷(xiāo)售額為51,1億美元，預計2022-2030年將以復合年均增長(cháng)率（CAGR）為7.6%的速度增長(cháng)，屆時(shí)將達到91.7億美元。

       據不完全統計，目前在研的TTR藥物約20余種，主要以小核酸、小分子、基因編輯療法、單抗為主。

       關(guān)于A(yíng)TTR-CM

       TTR由肝臟合成時(shí)，在血中負責轉運視甲狀腺素和黃醇結合蛋白-維生素A復合物的蛋白，正常情況下為四聚體，當解離成單體并錯誤折疊為淀粉樣物質(zhì)并沉積于心肌間質(zhì)時(shí)，會(huì )導致心肌病變，即ATTR-CM。

       ATTR-CM患者生活質(zhì)量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期為診斷后43~57個(gè)月，而由遺傳導致的突變型（hATTR或mATTR）患者的生存期則取決于突變基因，其中Val122Ile突變型患者的中位生存期僅為診斷后31個(gè)月。ATTR-CM患者死亡原因多為心原性因素，包括猝死和心衰。

       目前，全球約有5萬(wàn)名hATTR患者，20-30萬(wàn)名wtATTR患者。根據一項法國的全國范圍流行病學(xué)數據，2011年至2017年間，法國ATTR-CM患者發(fā)病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年?；颊叩男詣e比（男/女）從2011年的1.52上升至2019年的2.23，確診時(shí)的中位年齡為82.0歲。

       據統計，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒(méi)有得到治療，約有75%的患者對目前的標準治療沒(méi)有應答或者僅有部分應答。因此，ATTR-CM治療領(lǐng)域存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。

       據統計，目前在研ATTR-CM治療藥物約10余種。其中，輝瑞的Tafamidis（氯苯唑酸）是首個(gè)被證實(shí)對治療ATTR-CM有效的TTR 穩定劑，2023年Tafamidis系列藥物全球銷(xiāo)售額高達33.21億美元，是輝瑞全年銷(xiāo)售額TOP10的藥物。此外，作為小核酸藥物的領(lǐng)銜企業(yè)，Alnylam的vutrisiran治療ATTR-CM的臨床III期HELIOS-B研究于2024年6月披露積極頂線(xiàn)結果，公司將在2024下半年使用優(yōu)先審評券（PRV）向美國FDA遞交補充新藥申請（sNDA）。

       從三者的研究數據來(lái)看：

       • tafamidis在 30 個(gè)月時(shí)全因死亡率降低了 30%，心血管住院率降低了 32%，70%接受治療的患者在這一截止時(shí)間仍然活著(zhù)。

       • 接受acoramidis治療30個(gè)月后，全因死亡率減少了25%，心血管相關(guān)住院率減少50%，80%的病人截止當時(shí)還活著(zhù)。

       • vutrisiran在 30 個(gè)月時(shí)，單藥治療患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和復發(fā)性心血管事件綜合指標降低33%。

       此次acoramidis的獲批，勢必將與輝瑞的tafamidis、及Alnylam的vutrisiran，在未來(lái)ATTR-CM市場(chǎng)中，形成“三足鼎立”局勢。

       關(guān)于BridgeBio

       BridgeBio是一家新型生物制藥公司，在資本市場(chǎng)上表現活躍，進(jìn)行了多次成功的融資。

       • 2019年，公司通過(guò)IPO融資了3.48億美元，成為當年生物科技領(lǐng)域最大的IPO之一。

       • 2021年11月，BridgeBio獲得了高達7.5億美元的非稀釋性債務(wù)融資。

       • 2023年9月，BridgeBio宣布了一項2.5億美元的私募股權融資，由卡塔爾投資局（QIA）領(lǐng)投。

       • 2024年1月，BridgeBio還獲得了12.5億美元的重大融資，這一資金主要來(lái)自Blue Owl Capital和加拿大養老金計劃投資委員會(huì )（CPPIB）的子公司CPPIB Credit Investment。

       公司的產(chǎn)品管線(xiàn)涵蓋了多個(gè)治療領(lǐng)域，包括遺傳性心臟病、神經(jīng)學(xué)、腫瘤學(xué)等，其中一些項目已經(jīng)進(jìn)入臨床后期階段。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、ZZ讀文獻、心機淀粉樣變、醫藥經(jīng)濟報、藥企市值評估