納米機器人技術(shù)在靶向藥物遞送領(lǐng)域的應用是納米科學(xué)、生物醫學(xué)、機械工程、力學(xué)、電子工程、信息與通信等多學(xué)科交叉融合的產(chǎn)物。利用生物相容性材料制造的小型微/納米機器人可以攜帶藥物、診斷試劑甚至活細胞和微生物，并能被化學(xué)反應、生物引擎或外部場(chǎng)的作用力所驅動(dòng)，從而實(shí)現藥物或其他載物的運輸和釋放，在精準治療和納米診斷等生物醫學(xué)領(lǐng)域展示出巨大的發(fā)展潛力。

       靶向給藥納米機器人與普通納米藥物粒子區別在于，普通納米藥物粒子被動(dòng)依賴(lài)于循環(huán)系統，靶向給藥納米機器人經(jīng)人工設計可以運用周邊環(huán)境進(jìn)行自我驅動(dòng)或由外部環(huán)境驅動(dòng)。目前靶向給藥納米機器人按制備材料的不同，可分為以下3種類(lèi)型。

       (1) 基于天然生物材料。基于天然生物材料的納米機器人由天然的生物分子組成，該類(lèi)型納米機器人具有很好的生物相容性，它們的靶向能力主要依賴(lài)于蛋白對于特異性配體的識別。DNA折紙是基于天然生物材料納米機器人的典型代表。DNA折紙機器人是由數百條低聚核苷酸構成主鏈，再引入多個(gè)短鏈適配體，這些短鏈適配體對目標蛋白具有很高的結合親和力，操縱長(cháng)鏈以高度有序的方式進(jìn)行組裝、折疊和傳遞有效載荷(如金納米顆?；驘晒鈽擞浀目贵w片段)。

       (2)基于人工合成材料的納米機器人。基于人工合成材料的納米機器人是目前研究最普遍的載藥納米機器人，主要通過(guò)能量供應策略來(lái)實(shí)現靶向遞送?；谌斯ず铣刹牧系募{米機器人依靠自上而下或者自下而上的策略進(jìn)行構建。自上而下策略指的是從整體結構開(kāi)始，逐步增加細節層次。主要方法有物理氣相沉積(physical vapor deposition)、自卷曲技術(shù)(roll-up technique)和3D打印技術(shù)。自下而上策略則是在細節結構基元的基礎上逐漸構建出完整的載藥納米機器人，主要方法包含電化學(xué)沉積、 濕法化學(xué)合成(wetchemical synthesis)和自組裝?；谌斯ず铣刹牧系募{米機器人可以進(jìn)一步細分為剛性納米機器人和柔性納米機器人。其中，剛性納米機器人主要由一些過(guò)渡金屬元素組成，如鐵、鎳、金、銀、鈦等。它們大多具有催化活性，可以誘導產(chǎn)生氣泡推進(jìn)納米機器人運動(dòng)。柔性納米機器人則主要依靠聚合物材料和有機組分，這使它們的剛度可以與真正的生物細胞和組織相媲美。此外，一些柔性納米機器人可以在運動(dòng)中改變形狀，使它們具有更高的運動(dòng)自由度。

       (3)基于生物細胞/微生物與人工合成材料復合的納米機器人。該類(lèi)納米機器人由通用的生物組分和人工合成材料兩部分組成，兼具了天然生物材料和人工合成材料的優(yōu)勢，在體型、適應性和效率方面都有無(wú)可比擬的優(yōu)勢，可以極大地模擬真實(shí)機體的微觀(guān)結構、行為和功能?；谏锛毎?微生物與人工合成材料復合的納米機器人的通用生物部件包括心肌細胞、骨骼肌細胞、巨噬細胞、T細胞、紅細胞、精子細胞、微生物(大腸桿菌、單細胞藻類(lèi))等。以應用廣泛的心肌細胞為例，心肌細胞可以分為原代心肌細胞和干細胞來(lái)源的心肌細胞，其中原代心肌細胞通常取自新生大鼠心臟，然后植入軟質(zhì)人工材料；而干細胞源的心肌細胞是由干細胞通過(guò)化學(xué)、物理刺激誘導分化形成。此外，微生物具有速度快、體積小、質(zhì)量可忽略、生存能力強等特點(diǎn)，也引起了廣泛的關(guān)注，是復合型納米機器人中的理想生物部件之一。大多數微生物對不同的刺激都能實(shí)現有效的運動(dòng)，并表現出趨光性等性質(zhì)。受到該現象的啟發(fā)，人們開(kāi)發(fā)出了根據鞭毛或纖毛的驅動(dòng)來(lái)執行任務(wù)的復合型納米機器人。

       用于構建復合型納米機器人的人工合成材料應滿(mǎn)足良好的生物相容性、柔性、微結構可調等要求，常用基材包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)、水凝膠、蛋白質(zhì)材料等。PDMS材料剛度可調，并可通過(guò)等離子體等方法對其表面性質(zhì)進(jìn)行改性，是制造混合型機器人襯底最常用的合成材料。目前PDMS材料已廣泛應用于機器人和傳感領(lǐng)域，但疏水性和較差的生物相容性等問(wèn)題也限制了其進(jìn)一步應用。構建復合型納米機器人的另一種方法是使用水凝膠，它具有靈活性和生物相容性的優(yōu)勢。此外，其他功能材料，包括金屬、硅制品、膠原蛋白和其他高分子材料，也都是制造可變形復合型納米機器人的候選材料。

       微納米機器人增強藥物遞送功能

       1、逆血流的主動(dòng)式運動(dòng)

       納米藥物載體不具備定向運動(dòng)的能力，只能通過(guò)循環(huán)系統被動(dòng)運送至病灶部位，而微納米機器人優(yōu)秀的運動(dòng)性能賦予了其逆血流主動(dòng)運動(dòng)的能力，將給藥過(guò)程從被動(dòng)循環(huán)吸收升級為主動(dòng)定向輸送，可極大程度地提升藥物的遞送效率。有研究報道了一種精子/功能材料復合微米馬達，它們能夠在磁場(chǎng)控制下逆血流主動(dòng)運動(dòng)，能在175μm/s的最高血流速度下執行貨物遞送的任務(wù)。另外還有學(xué)者受白細胞在血管壁表面運動(dòng)的啟發(fā)，研制了一種具備逆血流主動(dòng)靶向特定細胞能力的微米機器人，在外部旋轉磁場(chǎng)控制下機器人沿血管壁滾動(dòng)前進(jìn)，速度可達600μm/s，而且表面功能化修飾的抗體能夠在主動(dòng)運動(dòng)中與腫瘤細胞特異性結合。此外，還有學(xué)者研發(fā)了一種能夠在復雜的血流環(huán)境中通過(guò)磁性人工微管定向輸送磁性微納米機器人的逆血流遞送系統，運送速度最高可達1200μm/s，相比于自由游動(dòng)的微型機器人，通過(guò)人工微管系統遞送速度更快、成功率更高，有望應用于腫瘤治療藥物的精準遞送。

       2、增強的高滲透長(cháng)滯留效應

       高滲透長(cháng)滯留 (enhancedpermeabilityandretention，EPR) 效應是指一些特定大小的大分子物質(zhì)更容易滲透進(jìn)入腫瘤組織，并長(cháng)期滯留的現象。由于腫瘤細胞快速增殖需要大量的營(yíng)養和氧氣，新生腫瘤血管內皮細胞間隙較大，使得大分子物質(zhì)易穿透間隙，即 “高滲透”，同時(shí)腫瘤組織淋巴液回流受阻，進(jìn)入腫瘤組織的大分子物質(zhì)難以被免疫清除，即 “長(cháng)滯留”。 EPR 效應的發(fā)現對于大分子藥物的腫瘤遞送具有重要意義，而微納米機器人可以在一定程度上增強 EPR 效應，進(jìn)一步提升藥物在腫瘤區域的富集速度與劑量。有學(xué)者開(kāi)發(fā)了一種新型超聲響應的堿性納米機器人，通過(guò)增強的EPR效應在腫瘤中自主積累，并響應外部超聲能量特異性破壞腫瘤酸性微環(huán)境，協(xié)同抑制腫瘤生長(cháng)。還有研究報道了一種基于Janus納米機器人的活性藥物載體平臺，負載聚多巴胺的中空介孔二氧化硅納米馬達，通過(guò)預載燃料的近紅外光觸發(fā)分解，自推進(jìn)橫向運動(dòng)能夠有效增強血管的滲透性，將藥物在腫瘤部位的富集總量提升近3倍，且富集時(shí)間縮短至原來(lái)的1/4。此外，還有研究報道了一款磁性細菌機器人采用磁力矩驅動(dòng)與細菌自主運動(dòng)相結合的混合驅動(dòng)策略，腫瘤血管內皮細胞在機器人的動(dòng)態(tài)機械作用下更容易形成間隙，機器人攜帶藥物通過(guò)間隙進(jìn)入腫瘤區域，保護生物屏障結構免受破壞的同時(shí)顯著(zhù)提高了對腫瘤組織的滲透性和滯留時(shí)間，在旋轉磁場(chǎng)的驅動(dòng)控制下，5天后腫瘤中心區域的機器人數量是對照組的21倍，顯著(zhù)增強了EPR 效應。

       3、生物屏障的突破能力

       人體內的各類(lèi)生物屏障如血腦屏障、黏膜、細胞膜等，在保護人體免受外源細菌和病毒侵入的同時(shí)，也在一定程度上阻礙了藥物的輸送，不僅影響了治療效果，還可能引發(fā)其他毒副作用。因此，尋找能夠克服生物屏障的新型遞送載體是提升治療效果亟待解決的瓶頸問(wèn)題。 微納米機器人為突破生物屏障提供了一種新工具。研究報道了一種超聲驅動(dòng)的金納米殼納米管機器人可以通過(guò)近紅外光的輔助，在0.1s內對單細胞膜進(jìn)行光學(xué)機械穿孔，成功突破了細胞膜屏障。還有研究報道了一種基于中性粒細胞的微型機器人，它們首先在旋轉磁場(chǎng)的控制下自主聚集在大腦，隨后依靠中性粒細胞沿炎癥因子的趨向運動(dòng)成功突破了血腦屏障，抵達膠質(zhì)瘤區域，并釋放藥物進(jìn)行治療。此外，還有學(xué)者模擬幽門(mén)螺桿菌在胃中的黏蛋白穿透行為，開(kāi)發(fā)了一款用于胃內主動(dòng)口服藥物遞送的微型機器人，尿素酶偶聯(lián)的機器人在胃中催化尿素水解釋放氨，局部 pH 值升高引起黏液層發(fā)生 “凝膠-溶膠” 轉變，機器人借此突破了胃黏膜屏障。

       參考資料

       [1]張瑩,周辰,白春禮.納米機器人在靶向藥物遞送系統中的研究進(jìn)展[J].科學(xué)通報,2022,67(10):948-958.

       [2]龐世堯,鄢曉暉.微納米機器人在腫瘤治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展[J].微納電子技術(shù),2023,60(06):811-819.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。