為了讓靶向給藥納米機器人可以自發(fā)并且精確地到達靶向組織，目前開(kāi)發(fā)的驅動(dòng)方式主要包括化學(xué)/生化驅動(dòng)、物理場(chǎng)驅動(dòng)和生物驅動(dòng)3種。其中物理驅動(dòng)又可分為磁場(chǎng)驅動(dòng)、電場(chǎng)驅動(dòng)、光驅動(dòng)、超聲波驅動(dòng)和溫度變化驅動(dòng)。

       相關(guān)閱讀推薦：《納米機器人及其增強藥物遞送的功能》

       1、化學(xué)/生化驅動(dòng)

       化學(xué)/生化驅動(dòng)納米機器人一般包含兩個(gè)組成部分：活性金屬部分和惰性材料部分，使得納米機器人整體產(chǎn)生一個(gè)不對稱(chēng)的結構，如雙金屬納米棒、多層納米管以及Janus粒子等?；钚越饘俨糠值谋砻姘l(fā)生化學(xué)反應，消耗燃料并產(chǎn)生氣泡或者濃度梯度以實(shí)現納米機器人的運動(dòng)。有研究使用含有微錐形孔的環(huán)孔聚碳酸酯膜模板制造了聚（3,4-乙烯二氧噻 吩）（PEDOT）/Zn雙層微電機。由于疏溶劑和靜電效應，單體最初在膜孔的內壁上聚合，導致外部PEDOT層的快速形成。隨后在 PEDOT微管內恒電流沉積鋅層，然后通過(guò)溶解膜模板來(lái)釋放所得到的PEDOT/Zn雙層微結構。該微型機器人主要應用于胃部靶向給藥，所處環(huán)境為酸性，利用 Zn的催化還原反應，將胃酸中的氫離子還原生成氫氣泡推動(dòng)機器人運動(dòng)，并且在小鼠體內實(shí)驗驗證了機器人的生物兼容性及可行性。

       目前，最普遍使用的燃料是H2O2?；顫娊饘贅嫿ǖ募{米機器人催化H2O2產(chǎn)生O2， 釋放出的氣泡驅動(dòng)納米機器人運動(dòng)，但是H2O2并不是理想的燃料，因為它會(huì )給機體帶來(lái)氧化損傷等一系列問(wèn)題。尿素、葡萄糖是生物體內環(huán)境中普遍存在的兩種參與新陳代謝的物質(zhì)，利用相應的酶催化進(jìn)行生化反應驅動(dòng)納米機器人具有很好的應用前景。最近，有研究將脲酶不對稱(chēng)地固定在天然血小板細胞的表面，使尿素在生物體液中不均勻分解，從而產(chǎn)生化學(xué)運動(dòng)。尿素燃料的高效驅動(dòng)極大地提高了與生物靶點(diǎn)的結合效率，并在裝載抗癌或抗生素藥物時(shí)提高了它們的治療效果。不過(guò)，目前這些酶驅動(dòng)的機器人也存在驅動(dòng)力弱、不能在高離子強度環(huán)境中運行等問(wèn)題，阻礙了它們在生物醫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步應用。

       2、物理驅動(dòng)

       該驅動(dòng)主要憑借物理場(chǎng)從外部提供能量給機器人，如磁場(chǎng)驅動(dòng)、光驅動(dòng)、電驅動(dòng)、超聲驅動(dòng)等，具有無(wú)線(xiàn)控制、控制精度較高及生物兼容性較好等諸多優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，制備的不同種類(lèi)的機器人也需要覆蓋特定的材料，如光活性材料、鐵磁性材料及溫控變形材料等，這樣才能對施加的特定物理場(chǎng)有較高的響應速度與較強的響應能力。

       ①磁場(chǎng)驅動(dòng)

       通過(guò)對外加磁場(chǎng)進(jìn)行控制，含有磁性材料的靶向給藥納米機器人具有良好的導向控制，可在復雜的生物流體中快速輸運并深入組織內部。磁驅動(dòng)納米機器人主要通過(guò)將載藥納米顆粒與人造納米部件結合而成，主要有柔性納米機器人和螺旋型納米機器人。柔性納米機器人是由剛性和柔性納米線(xiàn)分段組合而成，在液體中是以波的形式向前行進(jìn)。以最簡(jiǎn)單的柔性Au-Ag-Ni納米線(xiàn)為例，Au納米線(xiàn)與Ni納米線(xiàn)之間由柔性的多孔銀鏈連接。在振蕩磁場(chǎng)作用下，通過(guò)Ni段周期性地擺動(dòng)推動(dòng)納米線(xiàn)機器人整體沿著(zhù)平行磁場(chǎng)軸的方向前進(jìn)。柔性納米機器人的局限性在于運動(dòng)速度較低，最大速度約為31 μm s–1，并且不能靈活完成前進(jìn)或者后退指令?？蒲泄ぷ髡呤芗毦菪廾Y構的啟發(fā)設計了螺旋型納米機器人。它的工作原理是通過(guò)在載藥納米顆粒上修飾螺旋形人工鞭毛，并在垂直于螺旋軸的平面上旋轉磁場(chǎng)帶動(dòng)螺旋形鞭毛旋轉，為納米機器人提供驅動(dòng)力。與柔性納米機器人相比，螺旋型納米機器人在流體中可在低強度旋轉磁場(chǎng)(10 mT)下以微米級精度可控的方式進(jìn)行三維導航，可用于藥物、基因、酶和其他相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的靶向遞送和觸發(fā)釋放，在生物醫學(xué)方面具有良好的應用前景。盡管上述磁驅動(dòng)納米機器人可獲得足夠的驅動(dòng)力和靶向性完成藥物遞送行為，但是它們的研究?jì)H局限于體外實(shí)驗，生理環(huán)境相對簡(jiǎn)單。由于游離的細胞和其他物質(zhì)的存在，在進(jìn)入真實(shí)復雜的生物體后，納米機器人將面對材料的生物相容性、在組織深處的感知力和導向性以及能否有效釋放藥物等問(wèn)題。

       ②電場(chǎng)驅動(dòng)

       電場(chǎng)驅動(dòng)機制是利用直流和交流電場(chǎng)，通過(guò)施加在圖形電極上的電壓完成精確操控懸浮在液體中的納米線(xiàn)。直流電場(chǎng)中的納米線(xiàn)由電泳力推動(dòng)，而在交流電場(chǎng)中的納米線(xiàn)則沿介電泳力矩方向而縱向排列。對電場(chǎng)進(jìn)行設計和調控可使納米機器人的方向和速度可控，使其按規定的軌跡移動(dòng)到目標位置，可用于納米線(xiàn)的固定、精準遞送和組裝。與此同時(shí)，電驅動(dòng)方式還可使納米線(xiàn)可控地旋轉，轉速超26000 r min–1。由于高精度和多功能性的特點(diǎn)，電驅動(dòng)納米機器人經(jīng)常用于制造納米馬達，有望在納米生物技術(shù)等領(lǐng)域實(shí)現應用。由于電場(chǎng)隨著(zhù)距離的增加會(huì )迅速減弱，并且其穿透組織的能力比磁場(chǎng)弱，因此，為了增強電場(chǎng)驅動(dòng)力，通常產(chǎn)生電場(chǎng)的電極需要縮短與納米機器人的距離或者增大電場(chǎng)強度，可能會(huì )在實(shí)際應用中給人體帶來(lái)潛在的安全隱患。電場(chǎng)與其他外場(chǎng)協(xié)同驅動(dòng)是一種有效的解決策略。目前的科研進(jìn)展證實(shí)了電場(chǎng)驅動(dòng)納米機器人可在體外實(shí)現裝載、卸載和自主移動(dòng)，但是尚未應用在體內藥物遞送領(lǐng)域。此外，電場(chǎng)驅動(dòng)納米機器人所采用的大都是金屬材料，需要考慮它們與生物體系的兼容性。

       ③光驅動(dòng)

       光驅動(dòng)是一種可遠端調控納米機器人的方式，通過(guò)調節光的強度、方向和波長(cháng)，可實(shí)現快速響應并靈活切換推進(jìn)方式和控制方向。光驅動(dòng)納米機器人一般由至少一種光敏性材料組成， 光敏性材料可分為光催化材料、光熱材料和光致變色材料，它們在光照作用下吸收光能發(fā)生光化學(xué)反應、光熱轉換反應和光異構化反應。光催化驅動(dòng)通常是利用光敏性粒子催化H2O2燃料，產(chǎn)生氣泡反沖而獲得驅動(dòng)力。但是，光催化納米馬達采用H2O2作為燃料，給生物體帶來(lái)氧化損傷，不適用于體內給藥研究?；诠鉄岵牧系墓鉄岑煼?photothermal therapy， PTT)是一種重要的非侵入性癌癥治療策略，它是一種通過(guò)光的吸收和轉換引發(fā)熱療來(lái)觸發(fā)癌細胞死亡的療法。目前，常見(jiàn)的光熱納米材料有貴金屬、碳材料、金屬氧化物和小分子有機光熱材料。除光催化和光熱轉換反應之外，光致變色材料利用光異構化引起粒子表面潤濕性、溶解度、表面自由能等物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，也可使納米機器人獲得驅動(dòng)力。光驅動(dòng)中常用的光源為紫外光、近紅外光和激光。紫外光在生物組織中穿透深度受限，只適用于體外研究。近紅外光的波長(cháng)為650~1000 nm，在生物組織中具有足夠的穿透深度，并且生物分子對近紅外光的吸收較少，是驅動(dòng)納米機器人中使用較多的光源。除了提供驅動(dòng)力外，近紅外光還可用于光學(xué)成像實(shí)現對微/納米機器人在生物體內的運動(dòng)追蹤，或加熱光熱材料以實(shí)現藥物的可控釋放。光熱材料構成的微/納米機器人通常也采用激光作為驅動(dòng)光源，但是激光所用的功率較高，容易引起生物組織過(guò)熱或損傷，限制了其實(shí)際應用。

       ④超聲波驅動(dòng)

       高頻聲波已被廣泛應用于醫學(xué)領(lǐng)域，最常見(jiàn)的是超聲檢查。聲能可以在高黏度和高離子濃度的復雜生物流體環(huán)境中驅動(dòng)納米機器人，并且高頻聲波對生物系統的有害影響很小，因此超聲驅動(dòng)具有良好的生物相容性和可靠性，在主動(dòng)靶向藥物遞送方面具有很好的應用前景。 超聲驅動(dòng)主要作用對象是金屬納米棒，但是金屬納米棒的超聲推進(jìn)機制尚不完全明確。如今，基于駐波流推進(jìn)機制的聲學(xué)微納米馬達已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，例如金屬納米棒型、振動(dòng)鞭毛驅動(dòng)型和氣泡驅動(dòng)型等。然而，金屬納米棒的運動(dòng)發(fā)生在超聲駐波的聲壓節點(diǎn)處，振動(dòng)鞭毛和氣泡驅動(dòng)型馬達雖然不受限于聲壓節點(diǎn)，但是大都在高功率下工作，高功率會(huì )造成生物組織損傷。 并且上述3種聲學(xué)馬達無(wú)法實(shí)現對單個(gè)粒子的精確操控。超聲驅動(dòng)的機器人還可用于實(shí)現高效的細胞內活性治療蛋白遞送和基因遞送。

       ⑤溫度變化驅動(dòng)

       受到生物界微生物利用彈性在低雷諾數環(huán)境下打破運動(dòng)的時(shí)間翻轉對稱(chēng)性策略的啟發(fā)，有學(xué)者設計了一種能夠自組裝驅動(dòng)的微米機器人。該機器人主要由烷烴液滴配合表面活性劑制備而成，由溫度變化引起的表面相變進(jìn)行驅動(dòng)。當溫度升高時(shí)，機器人則會(huì )收縮尾巴進(jìn)行充電蓄力；當溫度下降時(shí)，機器人則會(huì )快速?lài)娚涑鑫舶?，依靠時(shí)間的不對稱(chēng)性實(shí)現機器人的凈運動(dòng)。這種溫度場(chǎng)控制的自組裝微米機器人為微納機器人的驅動(dòng)控制提供了新的探索方向。

       3、生物驅動(dòng)機器人

       生物界中存在著(zhù)諸多的微觀(guān)生物能夠自主運動(dòng)，如雜交脂質(zhì)體、精子、藻類(lèi)微生物及趨磁細菌等。通過(guò)將這些微生物結合現在的制造技術(shù)，能夠制備出擁有特定功能的微型機器人，具有生物兼容性好、驅動(dòng)效率較高及易于實(shí)現特定功能等諸多優(yōu)點(diǎn)。如：為了克服以往微電機表現出的低推動(dòng)力，以及難以在高流量和具有復雜成分的血液中流動(dòng)等問(wèn)題，有學(xué)者研發(fā)設計了一種混合精子微電機，主要由精子帽（直徑約為5 μm）和精子組合而成。該機器人在血液中的游動(dòng)速度為59~93 μm/s，它可以主動(dòng)對抗流動(dòng)的血液（連續和脈動(dòng)），并執行肝素貨物輸送的功能。在該種經(jīng)過(guò)生物雜交形成的系統中，精子鞭毛主要負責提供較高的推進(jìn)力，組合而成的微觀(guān)結構用于磁性引導和貨物運輸。同時(shí)，單個(gè)精子馬達可以在磁化后組裝成火車(chē)狀載體，允許將多個(gè)精子或醫療貨物運輸到感興趣的區域，作為潛在的抗凝血劑治療循環(huán)系統中的血栓或其他疾病。

       還有研究設計了一種細菌生物雜交體，由攜帶微/納米材料的自推進(jìn)細菌組成，可以在磁性控制下將藥物輸送到特定區域。該機器人在推進(jìn)、有效載荷效率、組織穿透和時(shí)空操作方面表現優(yōu)良，能夠實(shí)現三維生物基質(zhì)中的靶向定位和多刺激響應藥物釋放。將負載光熱劑、化療分子的磁性納米顆粒及納米脂質(zhì)體以約90% 的效率整合到大腸桿菌上，能夠在磁場(chǎng)下穿過(guò)生物基質(zhì)并定殖腫瘤球體，通過(guò)近紅外刺激按需釋放藥物分子，為不同的醫療應用提供刺激響應療法。

       此外，以生物細胞或微生物驅動(dòng)的納米機器人可以通過(guò)環(huán)境刺激(如病變組織釋放的化學(xué)物質(zhì))和外場(chǎng)驅動(dòng)(如磁場(chǎng)或光)實(shí)現控制。例如，生物細胞中具有趨化特性的免疫細胞可以自主向炎癥部位移動(dòng)并聚集，吞噬病原體?；诿庖呒毎纳矧寗?dòng)型機器人可有效降低甚至避免免疫攻擊和清除，是生物醫學(xué)研究的熱點(diǎn)，常見(jiàn)的免疫細胞有中性粒細胞和巨噬細胞等。

       參考資料

       [1]張瑩,周辰,白春禮.納米機器人在靶向藥物遞送系統中的研究進(jìn)展[J].科學(xué)通報,2022,67(10):948-958.

       [2]楊湛, 陳沁鍇, 吳征南,等. 微納機器人科學(xué)與技術(shù)發(fā)展現狀與趨勢[J].前瞻科技, 2024, 3(3): 32-44.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。