俗話(huà)說(shuō)，一朝被蛇咬，十年怕井繩。壓力或創(chuàng )傷會(huì )導致人們陷入對過(guò)去經(jīng)歷的恐懼之中，并且為了避免自己再次處于同樣境地而過(guò)度應激和焦慮。這種廣泛性恐懼在創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）和廣泛性焦慮障礙（GAD）患者中很常見(jiàn)。
值得注意的是，壓力被定義為任何對動(dòng)物的穩態(tài)提出挑戰和風(fēng)險的刺激。應激反應與PTSD的發(fā)生有關(guān)，并誘導記憶退化。因此，理解壓力如何破壞記憶形成仍然是一個(gè)重要且未解答的問(wèn)題。
2024年11月15日，加拿大多倫多兒童醫院的 Sheena Josselyn 教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice 的研究論文。
該研究揭示了壓力如何破壞記憶的形成并導致記憶泛化，尤其是對恐懼事件的回憶。壓力應激使得小鼠大腦杏仁核（amygdala）的神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)生故障，導致小鼠在無(wú)害情況下也會(huì )出現焦慮反應，這可能有助于解釋為什么壓力大的人即使是在安全的環(huán)境中也常常感到坐立難安。這些研究結果將為PTSD和焦慮癥患者的治療提供新思路。
記憶在大腦中是有實(shí)體的，它們被包裝成一組又一組的神經(jīng)元，稱(chēng)為記憶印跡。當記憶剛形成時(shí)，這些記憶印跡是十分活躍的；與之相反，當記憶被破壞時(shí)，這些記憶印跡就會(huì )消失或者被投射到更廣泛的區域。
在這項最新研究中，研究團隊團隊首先探索了壓力是否會(huì )破壞記憶的形成，并把重點(diǎn)放在了大腦中一個(gè)叫做杏仁核（amygdala）的區域。杏仁核是產(chǎn)生情緒、識別情緒和調節情緒，以及控制學(xué)習和記憶的腦部組織，兒童自閉癥似乎也與杏仁核有關(guān)。
研究團隊在小鼠身上進(jìn)行了一個(gè)精心設計的三步實(shí)驗。首先，他們給成年小鼠注射應激激素皮質(zhì)酮或在一個(gè)小管內限制它們活動(dòng)30分鐘，這兩種方法都能提高皮質(zhì)酮水平，使得它們處于應激狀態(tài)，從而提高了皮質(zhì)酮水平。第二步，他們把這些受到壓力刺激的小鼠放在一個(gè)房間里，播放30秒中等音調的聲音（這是一個(gè)中性事件）。休息一段時(shí)間后，小鼠再次回到房間中，播放30秒的高音調口哨聲，最后對足部進(jìn)行2秒的電擊，以模擬可怕的事件。同時(shí)，研究團隊對未受到壓力處理的正常小鼠也進(jìn)行了相同的實(shí)驗。
壓力應激導致恐懼記憶泛化的實(shí)驗設計
為了測試小鼠如何存儲這些經(jīng)歷的記憶，研究團隊將兩組小鼠（有壓力和無(wú)壓力）放在一個(gè)新環(huán)境中并分別播放上述兩種音調，同時(shí)觀(guān)察它們的反應。他們發(fā)現，無(wú)壓力小鼠只有在聽(tīng)到高音調口哨聲時(shí)才會(huì )僵直呆住，而有壓力的小鼠對這兩種聲音都做出了呆住的反應，這表明它們無(wú)法區分中性和可怕的事件。
接下來(lái)，研究團隊使用各種技術(shù)來(lái)觀(guān)察小鼠的神經(jīng)活動(dòng)，他們發(fā)現，在記憶形成過(guò)程中，沒(méi)有壓力的小鼠在對高音調口哨聲和足部電擊的反應中形成了小的記憶印記，這些記憶印記只有在暴露于口哨聲時(shí)才會(huì )重新激活。但受到壓力的老鼠形成了更大的記憶印記，無(wú)論暴露在哪種聲音下，這些對可怕事件的記憶都會(huì )被重新激活。
外源注射皮質(zhì)酮導致壓力應激并誘導恐懼記憶的泛化
進(jìn)一步實(shí)驗揭示了小鼠大腦中產(chǎn)生更大印記的一連串事件。在正常情況下，杏仁核中的特定神經(jīng)元通過(guò)釋放被稱(chēng)為γ-氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)阻斷神經(jīng)元活動(dòng)。這確保了一個(gè)小的印記只對應一種負面記憶，這就像是檢票口只讓持門(mén)票的人進(jìn)入。然而，在壓力應激的情況下，興奮性神經(jīng)元會(huì )向大腦輸送一種被稱(chēng)為內源性大麻素的神經(jīng)遞質(zhì)，這種神經(jīng)遞質(zhì)會(huì )與那些抑制性神經(jīng)元上的糖皮質(zhì)激素受體結合，阻止它們釋放GABA，從而產(chǎn)生更大的記憶印記。換而言之，檢票口發(fā)生故障了，所有人無(wú)論有沒(méi)有門(mén)票都可以進(jìn)去。
壓力應激通過(guò)降低外側杏仁核的白蛋白陽(yáng)性(PV+)神經(jīng)元的活動(dòng)來(lái)誘導恐懼記憶的泛化
不僅如此，研究團隊還使用兩種藥物逆轉了壓力對記憶形成的影響，其中一種藥物米非司酮已被批準用于終止妊娠。這兩種藥物要么阻斷了糖皮質(zhì)激素受體，要么阻斷了內源性大麻素的產(chǎn)生，從而使得壓力大的小鼠回憶起記憶的方式和沒(méi)有壓力的小鼠一樣。
但研究團隊在論文中作出提醒，這些藥物的副作用超出了大腦之外，并且只有在記憶形成的時(shí)候用藥才有效，所以在人類(lèi)身上的治療效果可能十分有限。目前，研究團隊團隊正在嘗試探索記憶形成后是否還會(huì )被改變，或者是否有其他方法來(lái)減輕壓力對記憶的影響。
研究模式圖
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于 Cell 的研究揭示了壓力導致廣泛性恐懼的神經(jīng)機制，為壓力應激誘導的記憶改變提供了新見(jiàn)解，可能為創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）和廣泛性焦慮障礙（GAD）等壓力相關(guān)疾病的治療干預提供潛在方法。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.034
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