前言
2024年，11月16日，亞盛醫藥自主研發(fā)的新型選擇性BCL-2抑制劑APG-2575的新藥上市申請（NDA）已獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）的受理，并擬納入優(yōu)先審評，用于治療難治性/復發(fā)（r/r）慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。這一消息標志著(zhù)國產(chǎn)原研BCL-2抑制劑首次在國內提交上市申請，并有望成為全球第二個(gè)上市的BCL-2抑制劑。
BCL-2抑制劑安全性評估
APG-2575的臨床數據為其上市申請提供了有力的支持。據悉，APG-2575的NDA是基于一項在中國開(kāi)展的關(guān)鍵注冊II期臨床研究（APG2575CC201）結果。該研究旨在評估APG-2575單藥治療r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，主要終點(diǎn)指標為總緩解率（ORR）。研究結果顯示，APG-2575在r/r CLL/SLL患者中表現出良好的療效和安全性。具體而言，APG-2575的ORR達到了較高的水平，且不良反應可控，為患者提供了有效的治療選擇。
此外，APG-2575還在不斷開(kāi)展多項注冊III期臨床試驗，包括聯(lián)合BTKi治療經(jīng)治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗、聯(lián)合阿可替尼一線(xiàn)治療初治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗等。這些臨床試驗將進(jìn)一步驗證APG-2575在不同適應癥中的療效和安全性，為全球血液腫瘤患者帶去更多的治療希望。值得一提的是，除了APG-2575外，其他在研的BCL-2抑制劑也在積極開(kāi)展臨床試驗。例如，正大天晴的TQB3909在復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓系白血?。ˋML）的I期研究中表現出顯著(zhù)的療效和安全性。這些臨床數據為BCL-2抑制劑領(lǐng)域的發(fā)展提供了有力的支持，也為患者提供了更多的治療選擇。
BCL-2抑制劑優(yōu)勢
BCL-2是一種細胞凋亡抑制因子，它在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過(guò)度表達，是癌細胞逃避凋亡的重要機制之一。因此，靶向并抑制BCL-2蛋白一度成為癌癥治療的熱門(mén)研究策略，BCL-2也成為了理想的藥物作用靶點(diǎn)。然而，BCL-2靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)難度極高，這主要是因為其作用機制涉及蛋白-蛋白相互作用（PPI），靶點(diǎn)結合界面較大，難以設計小分子去抑制并發(fā)揮阻斷作用。此外，BCL-2靶點(diǎn)位于線(xiàn)粒體膜上，線(xiàn)粒體是雙膜結構，屬于細胞中結構最復雜、最難的部分之一，藥物需要先通過(guò)細胞膜進(jìn)入細胞后才能進(jìn)一步作用于線(xiàn)粒體膜上，這無(wú)疑進(jìn)一步加大了成藥的難度。自1985年BCL-2靶點(diǎn)被首次發(fā)現以來(lái)，經(jīng)過(guò)數十年的不懈努力，終于在2016年迎來(lái)了全球首 款BCL-2抑制劑——艾伯維的維奈克拉。維奈克拉的上市標志著(zhù)BCL-2抑制劑在癌癥治療領(lǐng)域的突破，也為后續藥物的研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗和借鑒。然而，自維奈克拉上市以來(lái)，長(cháng)達八年的時(shí)間里，全球范圍內再無(wú)第二款BCL-2抑制劑問(wèn)世，這進(jìn)一步凸顯了該領(lǐng)域藥物研發(fā)的難度和挑戰。APG-2575是一種新型口服BCL-2選擇性抑制劑，通過(guò)選擇性抑制BCL-2蛋白，恢復腫瘤細胞的正常凋亡過(guò)程，從而達到治療腫瘤的目的。與維奈克拉相比，APG-2575在選擇性、藥效和安全性等方面可能具有更突出的表現。首先，APG-2575對BCL-2的選擇性更高，能夠更精確地靶向并抑制BCL-2蛋白，減少對正常細胞的損傷。其次，APG-2575在臨床試驗中表現出良好的藥效和安全性，為患者提供了更多的治療選擇。此外，APG-2575還在不斷開(kāi)展多項注冊III期臨床試驗，探索其在不同適應癥中的療效和安全性，為全球血液腫瘤患者帶去新的治療希望。
BCL-2抑制劑市場(chǎng)預估
隨著(zhù)全球癌癥發(fā)病率的不斷上升，患者對新型、有效、安全的抗癌藥物的需求日益迫切。BCL-2作為重要的細胞凋亡抑制因子，在癌癥治療中具有重要的地位和作用。因此，BCL-2抑制劑的研發(fā)和上市將為患者提供更多的治療選擇，同時(shí)也將帶來(lái)巨大的市場(chǎng)價(jià)值。
以維奈克拉為例，自2016年上市以來(lái)，其全球銷(xiāo)售額持續攀升。2023年，維奈克拉的全球銷(xiāo)售額達到了22.88億美元，同比增長(cháng)13.9%。據市場(chǎng)分析，維奈克拉的峰值銷(xiāo)售有望在2026年達到60億美元。這一數據充分說(shuō)明了BCL-2抑制劑在市場(chǎng)上的巨大潛力和價(jià)值。
APG-2575作為國產(chǎn)首個(gè)提交上市申請的BCL-2抑制劑，其市場(chǎng)前景同樣值得期待。首先，APG-2575在療效和安全性方面表現出色，為患者提供了有效的治療選擇。其次，APG-2575在不斷開(kāi)展多項注冊III期臨床試驗，探索其在不同適應癥中的療效和安全性，這將為其未來(lái)的市場(chǎng)拓展提供有力的支持。此外，隨著(zhù)國內醫藥市場(chǎng)的不斷發(fā)展和政策的支持，國產(chǎn)原研藥物的市場(chǎng)競爭力日益增強，APG-2575有望成為國內BCL-2抑制劑市場(chǎng)的領(lǐng)軍者。
除了APG-2575外，其他在研的BCL-2抑制劑也具有巨大的市場(chǎng)潛力。隨著(zhù)臨床試驗的不斷推進(jìn)和數據的積累，這些藥物有望在未來(lái)幾年內陸續上市，為患者提供更多的治療選擇，同時(shí)也將推動(dòng)BCL-2抑制劑市場(chǎng)的快速發(fā)展。
結語(yǔ)和展望
國產(chǎn)首個(gè)BCL-2抑制劑APG-2575的上市申請受理標志著(zhù)中國在BCL-2抑制劑領(lǐng)域的重大突破。未來(lái)，隨著(zhù)APG-2575等國產(chǎn)BCL-2抑制劑的不斷上市和臨床應用的拓展，中國將在全球BCL-2抑制劑市場(chǎng)中占據更加重要的地位。同時(shí)，我們也期待更多的國產(chǎn)原研藥物能夠不斷涌現，為全球患者帶來(lái)更多的健康和希望。
參考文獻：
1.NMPA官網(wǎng)
2.亞盛醫藥官網(wǎng)
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