細胞毒性T淋巴細胞（CTL）是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵效應細胞，它們的浸潤通常是有效的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療的預測性生物標志物。然而，只有一小部分腫瘤內富集CTL的患者能從ICB療法中獲益，而且在接受ICB療法后，一些患者甚至會(huì )出現疾病的超進(jìn)展，這表明CTL在人類(lèi)癌癥進(jìn)展中存在未被識別的致病作用。
到目前為止，CTL在人類(lèi)癌癥中是否以及如何發(fā)揮促癌作用尚不明確。更重要的是，必須解決的一個(gè)相關(guān)問(wèn)題是：腫瘤微環(huán)境中的CTL的致病性是否取決于它們的克隆反應性。如果這樣的話(huà)，我們如何能夠開(kāi)發(fā)出更加合理的免疫療法策略呢？
2024年11月15日，中山大學(xué)生命科學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授等在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma 的研究論文。
該研究揭示了肝細胞癌（HCC）中，癌周巨噬細胞通過(guò)內質(zhì)網(wǎng)（ER）相關(guān)的降解機制介導的胞質(zhì)途徑途徑將抗原交叉呈遞給腫瘤反應性細胞毒性T淋巴細胞（CD103+CTL），這一過(guò)程導致CD103+CTL滯留在癌周區域，從而激活巨噬細胞中的NLRP3炎癥小體，促進(jìn)肝癌進(jìn)展和免疫治療抵抗。
對HCC患者的單細胞RNA測序（scRNA-seq）和空間轉錄組學(xué)分析表明，盡管存在組織駐留效應細胞表型，但CD103+CTL的聚集預示著(zhù)接受多種治療的HCC患者的不良臨床結局。相應地，靶向腫瘤微環(huán)境中CD103+CTL重新分布的治療策略，不僅能促進(jìn)腫瘤內CD103+CTL的浸潤，還能削弱癌周巨噬細胞的促腫瘤炎癥反應，從而增強免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法對HCC的治療效果。
CTL的克隆擴增和反應性通常是由MHC I分子呈遞來(lái)自癌細胞和病毒感染細胞的外源性抗原所啟動(dòng)的。有趣的是，樹(shù)突狀細胞（DC）作為淋巴器官中的專(zhuān)業(yè)抗原呈遞細胞，可以通過(guò)兩種途徑交叉呈遞直接激活CTL的克隆擴增和效應功能：胞質(zhì)途徑利用新合成的MHC I分子呈遞由蛋白酶體降解的內化的外源性抗原，而液泡途徑利用內化的MHC I分子呈遞由溶酶體降解的抗原。然而，在腫瘤微環(huán)境中，樹(shù)突狀細胞的發(fā)育和成熟往往受到阻礙，而促腫瘤生成的巨噬細胞構成了主要的專(zhuān)業(yè)抗原呈遞細胞。因此，評估腫瘤微環(huán)境中促腫瘤巨噬細胞與CTL之間的雙向相互作用，包括交叉呈遞，對于理解它們在腫瘤發(fā)生中的作用和潛在機制至關(guān)重要。
基于腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的絕 對數量和空間分布，實(shí)體腫瘤的免疫特征可以分為三種亞型：免疫富集型、免疫排斥型和免疫荒漠型。這些亞型中，免疫排斥型指的是CTL聚集在腫瘤周?chē)陌┲荛g質(zhì)而不是腫瘤巢內。
截至目前，在癌癥患者中，尤其是接受免疫療法的癌癥患者中，癌周CTL的特性、聚集機制和生物學(xué)功能仍不明確。
肝細胞癌（HCC）通常發(fā)生在有炎癥的肝臟中，因此腫瘤部位的炎癥環(huán)境會(huì )對惡性腫瘤的行為和治療效果產(chǎn)生顯著(zhù)影響。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，盡管癌周CTL表現出具有克隆擴增和高反應性的CD103+組織駐留效應表型，但這些細胞的聚集預示著(zhù)接受手術(shù)切除、ICB療法、手術(shù)切除+ICB療法，以及ICB療法+經(jīng)動(dòng)脈灌注化療的患者的不良治療結局。
從機制上來(lái)說(shuō)，癌周巨噬細胞的交叉呈遞導致了CD103+CTL在肝細胞癌腫瘤的癌旁區域的保留。重要的是，交叉呈遞后，癌周CD103+CTL誘導巨噬細胞中NLRP3的活化和隨后的炎癥反應，從而為肝癌進(jìn)展和減弱免疫治療效力創(chuàng )造有利條件。
該研究的核心發(fā)現：
● 癌周CD103+克隆擴增的CTL預示著(zhù)較差的免疫治療效果；
● 癌周巨噬細胞的交叉呈遞導致了肝細胞癌（HCC）中CD103+CTL的滯留；
● 反應性CTL通過(guò)激活NLRP3炎癥小體啟動(dòng)巨噬細胞的致病性；
● CD103+CTL的重新分布可增強免疫治療效果；
鑒于這些發(fā)現，研究團隊認為，研究選擇性調節效應CTL空間定向的機制可能帶來(lái)癌癥治療新策略。研究團隊建議，將抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法與重新分布CD103+CTL的藥物聯(lián)合，可能有助于肝細胞癌（HCC）的治療。
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