世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）于今年年初發(fā)布的最新評估數據顯示【1】，2022年，全球癌癥新增病例1996萬(wàn)例，全球癌癥死亡病例974萬(wàn)例，大約五分之一的男性或女性一生中會(huì )患上癌癥，而大約九分之一的男性和十二分之一的女性會(huì )死于癌癥。而我國是名副其實(shí)的全球癌癥第一大國，2022年癌癥新增病例約480萬(wàn)（占全球總數的24%），癌癥死亡病例約260萬(wàn)（占全球總數的26.7%）。
在眾多癌癥類(lèi)型中，胰腺導管腺癌（PDAC，胰腺癌的最主要類(lèi)型）特別值得關(guān)注，它是最致命的癌癥之一，5年生存率低于10%，中位生存時(shí)間小于6個(gè)月【2】。到2024年，PDAC已成為癌癥相關(guān)死亡的第三大原因【1】。
缺乏可靠的早期診斷生物標志物、高度異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境（TME）以及對幾乎所有現有治療方法的頑強抵抗，是PDAC患者預后不良的主要原因。令人遺憾的是，長(cháng)期以來(lái)，關(guān)于PDAC癌細胞與基質(zhì)細胞之間相互信號傳遞的蛋白質(zhì)組水平的功能信息在很大程度上是缺失的，這也嚴重影響了PDAC的預防診斷和治療。
2024年11月，南方科技大學(xué)田瑞軍、華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院秦仁義、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心高棟等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種多維蛋白質(zhì)組學(xué)策略——TMEPro。這是一種普遍適用的臨床功能蛋白質(zhì)組學(xué)策略，同時(shí)也是一個(gè)全面資源，以幫助更好地理解PDAC腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)發(fā)現PDAC的新型診斷標志物和治療靶點(diǎn)。
腫瘤微環(huán)境（TME）是癌癥的一個(gè)重要標志。值得注意的是，PDAC具有一種非典型的、高度間質(zhì)性的TME，富含許多非惡性基質(zhì)細胞和廣泛的細胞外基質(zhì)（ECM）成分，促進(jìn)腫瘤的的增殖、轉移和耐藥。
近年來(lái)，基于質(zhì)譜（MS）的蛋白質(zhì)組學(xué)在研究胰腺癌中具有時(shí)空分辨率的信號轉導而越來(lái)越受歡迎。此前有研究表明，致癌KRAS通過(guò)GAS6-AXL和IGF1-IGF1R等信號軸驅動(dòng)胰腺星狀細胞（PSC）和胰腺癌細胞（PCC）之間的相互信號傳導，以調節共培養系統中PCC的增殖和凋亡。
PDAC的全面蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組特征揭示了蛋白質(zhì)表達、翻譯后修飾和基因組改變與臨床信息的相關(guān)性，并確定了分子亞型。然而，這些研究的一個(gè)共同局限性是，對整體組織的全局分析不能完全闡明PDAC的細胞復雜性和異質(zhì)性的影響。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)對分泌組、pTyr蛋白質(zhì)修飾組和STAT3相互作用組的全局分析，研究了從PCC到PSC的旁分泌信號，并發(fā)現PSC來(lái)源的LIF是作用于PCC的關(guān)鍵旁分泌介質(zhì)，從而影響疾病進(jìn)展和藥物反應。
通過(guò)多維生物信息學(xué)分析和時(shí)空整合分泌蛋白和質(zhì)膜（S-PM）的功能蛋白質(zhì)組，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種普遍適用的臨床功能蛋白質(zhì)組學(xué)策略——TMEPro，用于在蛋白質(zhì)組學(xué)規模上全面探索PDAC-TME中癌細胞和基質(zhì)細胞之間配體-受體相互作用介導的全面信號圖譜。
PDAC中S-PM蛋白質(zhì)組的深度分析
研究團隊對100個(gè)人類(lèi)胰腺組織樣本的糖基化分泌蛋白和質(zhì)膜蛋白質(zhì)組進(jìn)行了非常深入的分析，共鑒定出2741種S-PM蛋白、6181種非冗余N-糖基化位點(diǎn)和80種新的N-糖基化蛋白，覆蓋了已知S-PM蛋白質(zhì)組的一半以上。S-PM蛋白質(zhì)組的注釋顯示，76%的蛋白質(zhì)具有細胞間通信作用，包括跨膜受體和分泌配體，這對細胞間信號傳遞至關(guān)重要。
空間分辨和細胞類(lèi)型特異性蛋白質(zhì)組分析揭示了PDAC中的細胞間信號傳導
通過(guò)TMEPro，研究團隊確定了PCC和基質(zhì)細胞的起源，并揭示了潛在的旁分泌串擾，特別是通過(guò)酪氨酸磷酸化介導的串擾。在基因工程PDAC小鼠模型中，研究團隊構建了胰腺腫瘤進(jìn)展過(guò)程中的時(shí)間動(dòng)力學(xué)。在功能上，研究團隊還揭示了由基質(zhì)PDGFR-PTPN11-FOS信號軸介導的基質(zhì)細胞和癌細胞之間的相互信號傳導。
在PDAC中酪氨酸磷酸化介導的細胞間信號傳導的功能分析
與此同時(shí)，研究團隊還對PDAC腫瘤中質(zhì)膜蛋白的一般脫落機制展開(kāi)探索，并發(fā)現基質(zhì)金屬蛋白酶介導的AXL受體酪氨酸激酶外結構域的脫落在PDAC-TME中提供了一個(gè)細胞間信號調控的另一個(gè)維度。更重要的是，脫落的AXL水平與淋巴結轉移有潛在的相關(guān)性，而抑制AXL脫落及其激酶活性在抑制癌細胞生長(cháng)方面表現出顯著(zhù)的協(xié)同作用。
PDAC中PM蛋白的一般脫落機制的探討
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于 Nature 的研究描繪了由分泌配體和PM受體介導的PDAC中PCC和間質(zhì)細胞之間的細胞間信號網(wǎng)絡(luò )的全景圖——TMEPro。TMEPro整合了具有時(shí)空分辨率的多維蛋白質(zhì)組信息，全面描述了PDAC患者和基因工程小鼠PDAC模型中PCC和基質(zhì)細胞之間的功能相互作用，為PDAC的科學(xué)研究、預防診斷和臨床治療提供了極具價(jià)值的全面資源。
論文鏈接：
1. https://doi.org/10.3322/caac.21834
2. https://doi.org/10.3322/caac.21660
3. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08225-y
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