近年來(lái)，靶向PD-1/PD-L1抗體能夠得到大規模應用，但是靶向PD-1/PD-L1多肽卻不行，緣由在于多肽在人體內容易被酶解，多肽血漿半衰期短，效果不佳，但是多肽也有優(yōu)點(diǎn)。
多肽較抗體，免疫原性相對更低，分子量小也易于質(zhì)控，受體-配體相互作用特異性更高。這些優(yōu)點(diǎn)可能有助于解決目前PD-1/PD-L1抗體的應答率低的問(wèn)題，通常而言，對于這類(lèi)多肽的優(yōu)化方式是通過(guò)納米顆粒來(lái)實(shí)現遞送方法優(yōu)化。
然而，傳統的納米顆粒技術(shù)并不能做到持續有效地阻斷PD-1/PD-L1。
近日，中山大學(xué)，南方醫科大學(xué)，南方科技大學(xué)組成的聯(lián)合團隊采用了原位仿生自組裝策略的納米顆粒來(lái)遞送PD-1/PD-L1多肽，這種遞送的多肽不僅僅能夠靶向PD-L1，還能以纖維狀網(wǎng)絡(luò )的形式促進(jìn)未結合PD-L1聚集，加強免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。相關(guān)成果發(fā)表于《Nature Communications》上。
原位仿生自組裝策略
原位仿生自組裝策略是指多肽分子在特定的生理或實(shí)驗條件下，通過(guò)非共價(jià)相互作用（如氫鍵、親/疏水相互作用、靜電作用、π-π堆積等）自發(fā)地或觸發(fā)地在體系中結合連接，形成具有特定納米結構的聚集體。這種聚集體通常具有生物相容性好、穩定性高等優(yōu)點(diǎn)，并表現出不同于單體多肽分子的特性和優(yōu)勢。
此前，國家納米科學(xué)中心的王浩課題組就依據該技術(shù)設計出了一款GNNQQNY-RGD多肽（G7-RGD），這種多肽由靶向和自組裝模塊兩部分組成。通過(guò)綁定細胞膜受體，多肽的構象能夠隨著(zhù)自組裝活化能的降低而趨于穩定，從而促進(jìn)肽-蛋白復合物低聚化。
這款多肽靶向的是T細胞上的CD3受體，通過(guò)纖維轉化誘導T細胞介導的細胞溶解，以對抗過(guò)度表達整合素αvβ3的腫瘤細胞。
而在這里，研究人員將該技術(shù)用在了PD-L1上，他們想試試能否用這類(lèi)技術(shù)增強免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，在這一設想的基礎上，研究人員開(kāi)發(fā)了一款纖維-可轉化肽單體(TPM)的納米顆粒。
TPM1
TPM1由一個(gè)針對PD-L1的基序（SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK）、一個(gè)源自β-淀粉樣蛋白（Aβ）肽60的β-折疊和氫鍵肽基序（FFVLK）以及一種熒光染料（Ce6）組成。Ce6用于促進(jìn)TPM1在體外的自組裝，同時(shí)也用于監測TPM1在體內的分布。
在水性條件下，TPM1能夠自組裝成球形納米顆粒，其中Ce6和FFVLK區域構成疏水核心，而SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK區域則構成親水外殼。在存在人或小鼠PD-L1蛋白的情況下，TPM1納米顆粒能夠在體外被誘導轉變?yōu)榧{米纖維。
TPM1納米粒子能夠結合多種高表達PD-L1的活腫瘤細胞（如乳腺癌、肝細胞癌和肺癌細胞）細胞膜上的PD-L1，并在PD-L1結合誘導下于細胞膜上轉變?yōu)槔w維狀網(wǎng)絡(luò )。
TPM1納米粒子能夠在細胞膜上進(jìn)行長(cháng)時(shí)間的滯留。這種結合對其他膜蛋白（如PGRMC1）的表達沒(méi)有影響。對于PD-L1蛋白低表達的細胞，TPM1納米粒子反而可以通過(guò)網(wǎng)格蛋白、小凹或巨胞飲依賴(lài)的內吞作用進(jìn)入細胞內。
值得一提的是，在乳腺癌細胞中，由于乳腺癌細胞能夠迅速內吞PD-L1抗體并迅速降解，這可能導致療效下降。相比之下，由TPM1納米顆粒形成的纖維狀網(wǎng)絡(luò )就能在腫瘤細胞膜上保留較長(cháng)時(shí)間，這可能比PD-1抗體提供更持久的阻斷作用。
從免疫機制上來(lái)看，腫瘤免疫微環(huán)境中的IFN-γ是一把雙刃劍，它既可以在CD8+ T細胞發(fā)揮效應功能以清除腫瘤細胞的重要細胞因子，又可以上調腫瘤細胞中PD-L1的表達，可能是腫瘤細胞對CD8+ T細胞產(chǎn)生免疫抵抗的機制之一。
而TPM1納米粒子不僅能捕獲由IFN-γ誘導的乳腺癌細胞膜上新生成的PD-L1蛋白，還能將這些PD-L1蛋白聚集在細胞膜上。這些發(fā)現證明TPM1納米粒子具有聚集未結合PD-L1蛋白的能力。
這種聚集未結合和結合PD-L1蛋白的納米顆粒對于PD-1/PD-L1療法的擴展具有相當前景，可能是增強免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)療法的潛在手段之一。
參考來(lái)源：
Mao, C., Deng, F., Zhu, W. et al. In situ editing of tumour cell membranes induces aggregation and capture of PD-L1 membrane proteins for enhanced cancer immunotherapy. Nat Commun 15, 9723 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54081-9
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