11月17日 ，亞盛醫藥（6855.HK）宣布，公司自主研發(fā)的新型選擇性Bcl-2抑制劑APG-2575（擬定中文通用名：力勝克拉片）的新藥上市申請（NDA）已獲國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）受理，并被推薦納入優(yōu)先審評程序，用于治療難治或復發(fā)性（r/r）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）。這是首個(gè)在國內提交NDA的國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，有望成為全球第二個(gè)上市的Bcl-2抑制劑。

       此次提交的NDA是基于一項在中國開(kāi)展的關(guān)鍵注冊II期臨床研究（APG2575CC201）結果。該研究旨在評估APG-2575單藥治療r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，該研究的主要終點(diǎn)指標為總緩解率（ORR）。

       CLL/SLL是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，多發(fā)于老年患者，是西方國家最常見(jiàn)的成人白血病類(lèi)型，全球每年新增病例超過(guò)10萬(wàn)例1。中國CLL/SLL的發(fā)病率相對歐美國家較低，但呈明顯上升趨勢，且具有發(fā)病年齡低、侵襲度高等特點(diǎn)2。SLL與CLL是同一種疾病的不同表現，約20％的SLL進(jìn)展為CLL3。盡管免疫化療及布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）等治療手段明顯提高了CLL/SLL患者初治緩解率，但因現有治療方法的局限、患者預后不佳、疾病對生活質(zhì)量的嚴重影響和腫瘤本身的復雜性等原因，r/r CLL/SLL患者仍迫切需要更安全有效的治療選擇。

       Bcl-2抑制劑的出現讓CLL/SLL的治療有了進(jìn)一步的革新。Bcl-2是一種凋亡抑制因子，可以控制線(xiàn)粒體膜通透性來(lái)調節細胞存活，通過(guò)抑制線(xiàn)粒體細胞色素C的釋放，或者結合凋亡激活因子，來(lái)抑制凋亡蛋白酶的活性。Bcl-2在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過(guò)度表達，是腫瘤細胞逃避凋亡的重要機制之一。

       然而B(niǎo)cl-2靶點(diǎn)成藥性難度很高，主要是因為其作用機制是蛋白-蛋白相互作用 (Protein-protein Interaction, PPI)，靶點(diǎn)結合界面比較大，很難設計小分子去抑制并發(fā)揮阻斷作用。此外，Bcl-2靶點(diǎn)位于線(xiàn)粒體膜上，線(xiàn)粒體是雙膜結構，屬于細胞中結構最復雜、最難的部分之一，藥物需要先通過(guò)細胞膜進(jìn)入細胞后才能進(jìn)一步作用于線(xiàn)粒體膜上，這無(wú)疑更加大成藥難度。靶點(diǎn)發(fā)現至今近40年，全球只有一款靶向Bcl-2的抑制劑獲批上市，充分展現了該領(lǐng)域的研發(fā)難度與挑戰。國外CLL/SLL治療已進(jìn)入了"無(wú)化療"、"固定療程"的新時(shí)代，而此前該治療領(lǐng)域尚未有任何一款Bcl-2抑制劑在中國獲批，因此國內也急需新的治療選擇。

       APG-2575是亞盛醫藥自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白，恢復腫瘤細胞的正常凋亡過(guò)程，從而達到治療腫瘤的目的。APG-2575是全球第二個(gè)、中國首個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑，在多種血液腫瘤和實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備廣闊的治療前景，特別在CLL/SLL患者中具有單藥和聯(lián)合治療潛力。APG-2575在全球層面具同類(lèi)最佳（Best-in-class）潛力，有望成為更安全、有效，且便捷的治療選擇。

       同時(shí)，APG-2575正在開(kāi)展多項注冊III期臨床試驗，分別為聯(lián)合BTKi治療經(jīng)治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗（由美國FDA許可）；聯(lián)合阿可替尼一線(xiàn)治療初治CLL/SLL患者的全球注冊III期臨床試驗；聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）一線(xiàn)治療新診斷老年或不耐受標準化療的急性髓系白血?。ˋML）患者的全球注冊III期臨床試驗；聯(lián)合AZA一線(xiàn)治療新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的全球注冊III期臨床試驗。

       亞盛醫藥董事長(cháng)、CEO楊大俊博士表示："亞盛醫藥創(chuàng )始團隊在細胞凋亡領(lǐng)域已有20多年的研發(fā)歷史，針對Bcl-2靶點(diǎn)更是深度布局。目前全球僅有一款Bcl-2抑制劑獲批上市, 充分說(shuō)明了該領(lǐng)域藥物研發(fā)的難度和挑戰。此次我們提交APG-2575的NDA，意味著(zhù)該品種將成為首個(gè)國產(chǎn)原研Bcl-2抑制劑，這一進(jìn)展無(wú)疑是亞盛醫藥十五年深耕歷程中又一個(gè)具有標志性意義的里程碑。

       針對r/r CLL/SLL患者的治療是目前全球尚未滿(mǎn)足的臨床需求，APG-2575走到這一關(guān)鍵節點(diǎn)，體現了亞盛醫藥在全球醫藥領(lǐng)域的創(chuàng )新實(shí)力。我們將加速APG-2575在全球層面多適應癥領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)，更快地造?；颊?。同時(shí)亞盛也將繼續堅守‘解決中國乃至全球患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求'的使命，帶來(lái)更多重磅創(chuàng )新藥物，惠及更多患者。"

       參考資料：

       1. Yao, Y., Lin, X., Li, F., et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022 Jan 11;21(1):4. DOI: 10.1186/s12938-021-00973-6

       2. 劉澎. 復旦大學(xué)附屬中山醫院慢性淋巴細胞白細胞/小淋巴細胞淋巴瘤診療規范（v1.2018）[J].中國臨床醫學(xué), 2018, 25(1): 157-160. DOI: 10.12015/j. issn. 1008-6358. 2018. 20180

       3. 李建勇, 邱錄貴. 中國抗癌協(xié)會(huì )血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì ),中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì ).中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2022年版）. 中華血液學(xué)雜志, 2022,43(5) : 353-358. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.001

       關(guān)于亞盛醫藥

       亞盛醫藥是一家綜合性的全球生物醫藥企業(yè)，致力于研發(fā)創(chuàng )新藥，以解決腫瘤等領(lǐng)域全球患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求。2019年10月28日，公司在香港聯(lián)交所主板掛牌上市，股票代碼：6855.HK。

       亞盛醫藥已建立豐富的創(chuàng )新藥產(chǎn)品管線(xiàn)，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白的抑制劑；新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等，為全球唯一在細胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白領(lǐng)域均有臨床開(kāi)發(fā)品種的創(chuàng )新公司。目前公司已在中國、美國、澳大利亞及歐洲開(kāi)展40多項臨床試驗，其中包括13項注冊臨床研究（已完成/進(jìn)行中/擬啟動(dòng)）。

       用于治療慢性髓細胞白血病的核心品種耐立克?曾獲中國國家藥品監督管理局新藥審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評和突破性治療品種，并已在中國獲批，是公司的首個(gè)上市品種。目前，耐立克?已被成功納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。該品種還獲得了美國FDA快速通道資格、孤兒藥資格認定以及歐盟孤兒藥資格認定。

       截至目前，公司共有4個(gè)在研新藥獲得16項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定，2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見(jiàn)病資格認證。憑借強大的研發(fā)能力，亞盛醫藥已在全球范圍內進(jìn)行知識產(chǎn)權布局，并與武田、默沙東、阿斯利康、輝瑞、信達等領(lǐng)先的生物制藥公司，以及MD安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）、梅奧醫學(xué)中心（Mayo Clinic）、丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute）、美國國家癌癥研究所（NCI）和密西根大學(xué)等學(xué)術(shù)機構達成全球合作關(guān)系。

       亞盛醫藥已構建在原創(chuàng )新藥研發(fā)與臨床開(kāi)發(fā)領(lǐng)域經(jīng)驗豐富的國際化人才團隊，以及成熟的商業(yè)化生產(chǎn)與市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)團隊。亞盛醫藥將不斷提高研發(fā)能力，加速推進(jìn)公司產(chǎn)品管線(xiàn)的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度，真正踐行"解決中國乃至全球患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求"的使命，以造福更多患者。

       消息來(lái)源：亞盛醫藥