在醫美原料的膠原蛋白研發(fā)領(lǐng)域，存在如穩定性不佳、分子結構需要優(yōu)化與創(chuàng )新、降解速度與持久性等問(wèn)題。在本次項目進(jìn)展過(guò)程中，我們遇到的一個(gè)關(guān)鍵挑戰是單股鏈膠原蛋白的穩定性不足。對此，予路乾行通過(guò)AI技術(shù)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，與冀百康展開(kāi)了干濕結合的實(shí)驗研發(fā)，從三個(gè)方面進(jìn)行了優(yōu)化：
防止水解斷裂：在不同的pH值和溫度條件下，特定氨基酸可能導致膠原蛋白鏈斷裂。我們通過(guò)精密設計，去除了容易發(fā)生反應的氨基酸片段，大幅提升了膠原蛋白的抗水解能力。
抗酶降解保護：針對膠原蛋白在生產(chǎn)和使用過(guò)程中可能受到的酶解影響，我們優(yōu)化了其序列結構，去除了易受酶降解的區域，顯著(zhù)提高了產(chǎn)品的穩定性與持久性。
三螺旋結構優(yōu)化：通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，重新設計了膠原蛋白的三螺旋結構，增強了分子間的相互作用，使膠原蛋白在自組裝時(shí)表現出更高的穩定性。
最終，針對于共同設計的抗皺抗衰老新型膠原蛋白產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)多輪實(shí)驗驗證，細胞增殖活性相比于參照分子有80-100%的提升，黏附性也有提升，以及表達量提高。予路乾行優(yōu)化的單股鏈膠原蛋白及新型三螺旋結構膠原蛋白，均展現出卓越的穩定性和長(cháng)效護膚效果，為消費者帶來(lái)更加持久的美麗體驗。
予路基于A(yíng)I的流程化平臺不同于傳統篩選的隨機性，可以在不同維度的評價(jià)上，高效篩選理想膠原片段。評價(jià)標準包含序列片段的穩定性，高分片段的水解位點(diǎn)、酶切位點(diǎn)、功能位點(diǎn)識別，候選片段的3D結構分析和動(dòng)力學(xué)模擬分析。
流程化篩選平臺可以大大提高效率，快速從上萬(wàn)個(gè)序列中篩選得到數十個(gè)候選片段，從理性分析的角度精準得到理想的膠原蛋白序列。
膠原蛋白計算賦能方向介紹
予路乾行憑借先進(jìn)的AI技術(shù)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，專(zhuān)業(yè)設計膠原蛋白序列，加速突破研發(fā)中的關(guān)鍵瓶頸。通過(guò)以下幾個(gè)方面，確保膠原蛋白產(chǎn)品在結構穩定性、抗酶解能力及分子自組裝等方面得到全面提升：
1.重組I型/III型人源化膠原蛋白建模
從基因序列出發(fā)，進(jìn)行人源化膠原蛋白的精準建模，并對所設計的序列進(jìn)行可行性評估，確保其符合醫美領(lǐng)域的嚴格要求。
2.序列性能差異評估
通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，評估不同膠原蛋白序列的性能差異，確保最優(yōu)的分子設計用于產(chǎn)品研發(fā)中。
3.三螺旋結構的精準分析
通過(guò)計算，深入分析膠原蛋白三螺旋結構中的氫鍵、鹽橋及偶極-偶極相互作用，確保產(chǎn)品在結構上具備高度穩定性。
(Gly-Pro-Hyp)9三螺旋膠原蛋白結構示意圖
4.抗酶降解設計
膠原蛋白在人體內的降解主要由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）引發(fā)。我們可以通過(guò)分析膠原蛋白鏈上的MMP裂解位點(diǎn)，設計抗酶解能力更強的序列，并根據MMP溶劑可及性和殘基電性對膠原蛋白進(jìn)行結構優(yōu)化，進(jìn)一步增強產(chǎn)品穩定性。
MMP1與纖維狀底物的結構域、MMP1的溶劑可及性表面
5.分子自組裝的穩定性評估
分子動(dòng)力學(xué)分析顯示，多個(gè)膠原蛋白單體聚集后的自組裝穩定性至關(guān)重要。我們通過(guò)優(yōu)化分子間相互作用，確保產(chǎn)品在自組裝過(guò)程中的高穩定性。
(Gly-Pro-Hyp)9三螺旋膠原蛋白動(dòng)力學(xué)模擬軌跡
6.整合素優(yōu)化設計
我們的膠原蛋白設計不僅關(guān)注分子結構，還深入優(yōu)化整合素的介導功能，確保在細胞間和細胞外基質(zhì)間的識別與粘附中具備更優(yōu)性能，同時(shí)調節細胞的生長(cháng)與分化，提升產(chǎn)品的整體生物活性。通過(guò)這一系列AI賦能的創(chuàng )新設計，確保膠原蛋白產(chǎn)品不僅具備高穩定性和抗降解性，還能有效推動(dòng)醫美領(lǐng)域的產(chǎn)品創(chuàng )新與應用。
參考文獻：[1] Perumal S , Antipova O , Orgel J P R O .Collagen fibril architecture, domain organization, and triple-helical conformation govern its proteolysis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2008, 105(8).DOI:10.1073/pnas.0710588105.
關(guān)于冀百康
珠海冀百康生物科技有限公司成立于2015年，是高活性生物原料產(chǎn)品的制造商，為客戶(hù)提供全面的解決方案以及成品的ODM/CDMO服務(wù)。
冀百康生物專(zhuān)注于“高附加值”與“高活性”生物原料兩大核心領(lǐng)域，具備高端化妝品多肽、原料配方的應用研究和生產(chǎn)能力。建立了功能完善的質(zhì)檢中心和健全的質(zhì)量管理體系，擁有規范的GMP標準中試車(chē)間。公司為國家高新技術(shù)企業(yè)，廣東省科技型中小企業(yè)，珠海市新型研發(fā)機構，珠海市金灣區創(chuàng )新驅動(dòng)企業(yè)。
關(guān)于予路乾行
予路乾行是基于多尺度分子動(dòng)力學(xué)結合自主創(chuàng )新的AI算法而構建的新一代人工智能藥物研發(fā)平臺，提供各類(lèi)計算化學(xué)服務(wù)，包括但不限于高柔性靶點(diǎn)建模、靶點(diǎn)可成藥性分析、面向大分子及小分子藥物結構篩選、設計、優(yōu)化等。特別是針對難成藥靶點(diǎn)提供分子成藥機理解析、全新藥物分子結構設計、和結構優(yōu)化解決方案。
公司創(chuàng )立之初即獲評蘇州市工業(yè)園區科技領(lǐng)軍項目企業(yè)，2022年獲批蘇州市級姑蘇領(lǐng)軍人才項目，核心技術(shù)獲得諾貝爾化學(xué)獎得主Roald Hoffmann推薦，目前已與多家國內外生物醫藥企業(yè)合作推進(jìn)數個(gè)新藥研發(fā)管線(xiàn)并取得多個(gè)突破性成果。
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