在過(guò)去幾年，百濟PD-1銷(xiāo)售額從21年的16.21億增長(cháng)至2023年的38億，今年上半年銷(xiāo)售則高達21.28億，在國內已公布銷(xiāo)售數據的同類(lèi)產(chǎn)品中是“斷層第一”。

       而在海外市場(chǎng)，10月上旬，距離FDA批準上市已經(jīng)過(guò)去半年多，替雷利珠單抗在低調中開(kāi)始在美銷(xiāo)售。

       據悉，目前百濟替雷利珠單抗在海外的銷(xiāo)售團隊比較小，因為市場(chǎng)預期不高。

       市場(chǎng)預期不高的原因有兩個(gè)。第一，替雷利珠單抗在美國獲批的是一個(gè)小適應證，用于治療既往接受過(guò)系統化療（不含PD-1/L1抑制劑）后不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者。而食管癌在美國每年新發(fā)僅2萬(wàn)余例，ESCC約占其中30%。

       第二，替雷利珠單抗之前，美國至少已經(jīng)有7個(gè)PD-(L)1在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，而賣(mài)得最 好的K藥、O藥的ESCC適應證都已在數年前獲批。替雷利珠單抗作為后來(lái)者，很難在這個(gè)本就不大的市場(chǎng)里占取很多份額。

       也因此，百濟選擇主動(dòng)降價(jià)，以獲取一定的市場(chǎng)主動(dòng)權。公司宣稱(chēng)，替雷利珠單抗將比美國市場(chǎng)上的療法定價(jià)低10%。去年賣(mài)出250億美元的全球“藥王”K藥每年治療費用在20萬(wàn)美元左右。

       替雷利珠單抗于2019年12月在國內上市，在國內“PD-1四小龍”中是最晚的一家。但百濟在PD-1的市場(chǎng)策略上延續了“高舉高打”的策略，大開(kāi)適應證，銷(xiāo)售費用上不遺余力，而后拾級而上成為國內第一。

       不過(guò)大環(huán)境終究會(huì )決定藥物銷(xiāo)售成績(jì)的天花板。幾次醫保談判之后，替雷利珠單抗的價(jià)格由最初的10688元/支調整到1253.53元/支，年治療費用不到5萬(wàn)元。

       這意味著(zhù)即便“九折出售”，替雷利珠單抗的中美價(jià)差仍達到20倍以上。對于在海外有成熟運作經(jīng)驗的百濟來(lái)說(shuō)，盡管目前預期不高，但出海銷(xiāo)售藥物仍是一件具有性?xún)r(jià)比的事情。

       作為國內銷(xiāo)量最高的PD-1，百濟的替雷利珠單抗卷出了一條血路。其出海進(jìn)程如何，將給國內其他上市或未上市的PD-1提供重要參考，尤其是在一個(gè)醫保強監管、反腐語(yǔ)境下的多事之秋。

       PD-1的坎坷出海之路

       這不是替雷利珠單抗第一次申請在美上市。早在諾華還未將替雷利珠單抗的全球權益退還給百濟時(shí)，2022年，諾華就已宣稱(chēng)根據FDA的意見(jiàn)，放棄該藥部分適應證的在美上市計劃。

       不過(guò)，當時(shí)放棄上市的適應證是非小細胞肺癌（NSCLC）這個(gè)大適應證，以及一線(xiàn)治療鼻咽癌，而非ESCC。

       當時(shí)信達生物的信迪利單抗剛被FDA拒絕不久，適應證正是NSCLC。被拒的原因是信達的臨床試驗中主要受試者中國人，缺少歐美人種的臨床數據。

       這被標志著(zhù)FDA曾疑似向只有中國單一臨床數據的藥物打開(kāi)的門(mén)，正式合上了。連同百濟的PD1被諾華放棄在美上市一起看，盡管成功在本土市場(chǎng)占領(lǐng)半壁江山，中國PD-1在美上市仍命運多舛。

       一年后，2023年10月，第一個(gè)被FDA批準上市的中國PD-1出現了，君實(shí)生物的特瑞普利單抗，適應證是晚期鼻咽癌。這在美國同樣是一個(gè)小適應證，每年新增患者僅2000例。

       業(yè)內分析，當年信迪利單抗被拒的原因還有K藥、O藥對NSCLC的療效已足夠好，FDA認為沒(méi)有必要再上一款新藥。某種程度上，君實(shí)是吸取了信達的教訓，在小適應證上發(fā)力，方能在美獲批。

       與小適應證對應地，正式在美上市后，君實(shí)的特瑞普利單抗銷(xiāo)售額并不高，今年上半年僅賣(mài)出580萬(wàn)美元。

       特瑞普利單抗在美國的商業(yè)化工作由君實(shí)的合作方Coherus BioSciences進(jìn)行。雙方在2021年達成關(guān)于特瑞普利單抗的合作，君實(shí)生物已收到首付款1.5億美元，還有2500萬(wàn)美元的里程碑付款待到賬，未來(lái)將有年銷(xiāo)售凈額的20%。

       而百濟的替雷利珠單抗作為第二個(gè)在美上市的中國PD-1，同樣啟用的是小適應證路線(xiàn)。目前替雷利珠單抗后線(xiàn)ESCC已獲批，而一線(xiàn)治療ESCC，以及一線(xiàn)治療胃或胃食管交界處腺癌的適應證上市申請FDA也已經(jīng)受理，這些在美國都是小適應證。

       百濟是在2021年與諾華開(kāi)展了關(guān)于替雷利珠單抗的合作，后者自此擁有該藥在海外歐美等地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益，在當時(shí)創(chuàng )下了6.5億美元首付款、22億美元總額的國內最高BD交易記錄。

       2023年9月，在宣布替雷利珠單抗在歐洲獲批的同時(shí)，百濟同時(shí)宣告該藥被諾華“退貨”，權益重歸百濟。

       退貨有諾華自身管線(xiàn)策略調整的原因：諾華近年開(kāi)始偏重免疫療法、小核酸藥物，實(shí)體瘤管線(xiàn)有所削減。但業(yè)內人士仍認為，諾華可能已開(kāi)始不看好新上市PD-1在美國的銷(xiāo)售前景。尤其是在放棄兩個(gè)適應證在美上市的計劃后，這樣的傾向更為明顯。

       無(wú)論被拒還是被退，都與PD-1在美已經(jīng)足夠“卷”有關(guān)。K藥、O藥的地位難以撼動(dòng)，此外還有其余5個(gè)左右藥物在美銷(xiāo)售、美國在研的約30個(gè)PD-(L)1產(chǎn)品等待上市，留給中國PD-1的位置并不多。

       此外，美國對于PD-1的審評標準改變，也可能會(huì )影響國產(chǎn)PD-1的出海進(jìn)程。

       9月底，FDA腫瘤藥物專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )(ODAC)召開(kāi)會(huì )議，投票結果顯示，專(zhuān)家們認為應該限制PD-1藥物在PD-L1陰性人群中的使用。討論涉及K藥、O藥、伊匹木單抗，以及百濟的替雷利珠單抗。

       若FDA采納ODAC的投票結果，這將直接影響到替雷利珠單抗后續兩個(gè)已經(jīng)向FDA申報上市的適應證。即便獲批，產(chǎn)品的市場(chǎng)規模也或將縮水。而根據既往的結果，FDA采納ODAC意見(jiàn)的幾率較高。

       百濟的PD-1在海外會(huì )怎么賣(mài)

       無(wú)論如何，通過(guò)BD出海還是一門(mén)好生意。

       君實(shí)生物通過(guò)BD凈賺1.75億美元，接近國內一整年的營(yíng)收，未來(lái)還有不需要花成本就能得到的銷(xiāo)售分成；百濟與諾華的合作雖然沒(méi)有繼續，但6.5億美元現金已落袋為安，超過(guò)替雷利珠單抗一整年的銷(xiāo)售額。

       問(wèn)題在于與諾華分手后，百濟會(huì )如何自己將替雷利珠單抗的銷(xiāo)售在海外做下去。

       雙方在2023年9月分手的同時(shí)，百濟宣布了替雷利珠單抗在歐洲獲批ESCC適應證的消息。據稱(chēng)，此前諾華是和百濟一起組建在海外的銷(xiāo)售團隊。合作之初，雙方也曾約定，百濟可在北美地區共同進(jìn)行產(chǎn)品銷(xiāo)售，其中部分運營(yíng)資金將由諾華提供。

       但產(chǎn)品在歐洲獲批一年多、在美國獲批半年多后，有消息稱(chēng)，替雷利珠單抗并未在海外開(kāi)始銷(xiāo)售。

       替雷利珠單抗2023年的銷(xiāo)售成績(jì)是38億元人民幣，2024年上半年21.9億元，仍為國內PD-1銷(xiāo)售第一。不過(guò)財報中，百濟并未特別列出該藥在海外市場(chǎng)的份額。

       業(yè)內人士認為，百濟在是否自建替雷利珠單抗海外銷(xiāo)售團隊這個(gè)問(wèn)題上可能有過(guò)猶疑，“不然肯定會(huì )提前布局”。諾華“退貨”后百濟方面也曾公開(kāi)表示，不排除再與其他公司合作的可能性，“一切要看整個(gè)事情的演化”。

       除了客觀(guān)上的市場(chǎng)預期不高，主觀(guān)上，百濟在美國市場(chǎng)大獲成功的產(chǎn)品澤布替尼聚焦于血液瘤領(lǐng)域，對實(shí)體瘤領(lǐng)域的銷(xiāo)售并不熟悉，從頭開(kāi)始組建一個(gè)實(shí)體瘤銷(xiāo)售團隊有一定難度。

       更何況，百濟的銷(xiāo)售費用已然高企，新建一支銷(xiāo)售團隊無(wú)疑壓力會(huì )更大。百濟2022年的銷(xiāo)售費率達63%，2023年控制到42%。一年73億元的銷(xiāo)售費用，超過(guò)國內任何一家biotech甚至是biopharma全年的營(yíng)收。對比之下，恒瑞醫藥的銷(xiāo)售費率不到30%，康方生物不到20%。

       “現有產(chǎn)品需要能支撐團隊的bandwidth（帶寬）。在市場(chǎng)預期不高時(shí)，從小團隊開(kāi)始是更好選擇。”有接近人士評價(jià)。

       在歐洲市場(chǎng)，替雷利珠單抗的NSCLC一線(xiàn)及二線(xiàn)適應證已經(jīng)獲批，但想要在美國市場(chǎng)獲批，且與K藥、O藥能同臺競爭并不是件容易的事。

       因此，替雷利珠單抗可能會(huì )在美國走“長(cháng)尾路線(xiàn)”，即先通過(guò)單藥的小適應證初步打開(kāi)市場(chǎng)，后續再通過(guò)聯(lián)用方案放量。

       目前，百濟有10款以上的藥物在和替雷利珠單抗做聯(lián)合開(kāi)發(fā)方案。其中，與澤布替尼聯(lián)用的一個(gè)管線(xiàn)已做到臨床二期，適應證是慢性淋巴細胞白血病患者發(fā)生侵襲性淋巴瘤的Richter綜合征。

       “下一個(gè)澤布替尼”在哪

       替雷利珠單抗仍在百濟的收入版圖里占據重要部分。今年上半年，百濟營(yíng)業(yè)總收入119.96億元，其中替雷利珠單抗創(chuàng )收21.91億元，占接近1/5。

       不過(guò)這個(gè)占比今后也許會(huì )越來(lái)越小。替雷利珠單抗上半年的收入同比增長(cháng)19.4%，但增長(cháng)速率正在下滑。

       對比之下，百濟的王牌產(chǎn)品澤布替尼上半年創(chuàng )收80.18億元，同比增長(cháng)122%，在百濟總營(yíng)收里占近2/3。增速也有下滑，但下滑速度比替雷利珠單抗緩和許多。

       有投資人稱(chēng)，市場(chǎng)已不會(huì )將替雷利珠單抗看作百濟的核心資產(chǎn)，而是更多以澤布替尼為重，“（百濟的PD-1）在國內銷(xiāo)量、競爭格局都比較穩定，價(jià)值量大概也就到這兒了，美國要是賣(mài)很多的話(huà)那就是抽著(zhù)獎了。”

       而澤布替尼，這個(gè)在2022年底宣布在頭對頭試驗中打敗伊布替尼的BTK抑制劑，被視為國產(chǎn)的首個(gè)全球best in class新藥。繼去年突破十億美元大關(guān)后，澤布替尼今年再次以半年的銷(xiāo)售取得十億美元的業(yè)績(jì)，美國業(yè)績(jì)占比74%，在血液瘤領(lǐng)域勢不可當。伊布替尼、美國的仿制藥企都已開(kāi)始與其打起專(zhuān)利戰。

       但若不談單個(gè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售成績(jì)，展開(kāi)百濟的發(fā)展圖卷來(lái)看，“打平”在投資人中仍是有爭議的問(wèn)題。

       上半年，百濟凈虧損28.77億元，虧損已是大幅縮小，同比減虧23.42億元。而根據非美國通用會(huì )計準則計算（不計股權激勵成本、折舊和無(wú)形資產(chǎn)攤銷(xiāo)等），百濟在第二季度已實(shí)現經(jīng)營(yíng)利潤為4800萬(wàn)美元。

       成立14年，光是在過(guò)去5年半就燒掉500億元研發(fā)費用的百濟，如今終于摸到盈利的邊緣，對許多人來(lái)說(shuō)這個(gè)速度并不算快。“很多費用都損失在各種環(huán)節里面了，導致效率低下。”

       百濟的費用率始終被詬病。如上所述，盡管去年銷(xiāo)售費率控制到42%，但銷(xiāo)售費用加上管理費用，費用率仍超過(guò)60%，“這些產(chǎn)品都不是第一年、第二年上市了，費用還是沒(méi)有控制好。”

       研發(fā)效率也有提高的空間。百濟去年研發(fā)費用達128億元，研發(fā)人員達3700多人。在業(yè)內人士看來(lái)，這樣的研發(fā)規模與最終產(chǎn)出不成正比。如果因為規模原因導致效率不如biotech，那在模式上應該對標大廠(chǎng)——既然已在全球擁有成熟的市場(chǎng)準入、政府事務(wù)、商保等團隊，百濟應通過(guò)license in引進(jìn)更多成熟品種來(lái)銷(xiāo)售。

       百濟目前只有澤布替尼、替雷利珠單抗兩款創(chuàng )新藥在美國銷(xiāo)售。

       品種的數量，的確可能在限制百濟銷(xiāo)售隊伍的擴增放開(kāi)手腳，尤其是實(shí)體瘤領(lǐng)域。上述接近人士也表示，“如果以后通過(guò)BD有更多藥可以賣(mài)了，團隊再擴展，到時(shí)候可能才展示野心有多大。”

       銷(xiāo)售上“高打”待行，研發(fā)上，百濟仍在“高舉”這條路上狂奔。110多條管線(xiàn)不止，創(chuàng )始人歐雷強在年初宣稱(chēng)，百濟今年起將每年推出10個(gè)差異化新分子實(shí)體。

       但百濟的下一個(gè)“重磅炸彈”是什么，時(shí)間表似乎還沒(méi)有雛形。

       沒(méi)有很早在A(yíng)DC和GLP-1這兩個(gè)如今大熱的領(lǐng)域布局，百濟進(jìn)度比較快的，“TIGIT靶點(diǎn)墳場(chǎng)”幾乎已成定論，百濟的TIGIT產(chǎn)品還先PD-1一步被諾華退回了權益；BCL-2抑制劑有成為同類(lèi)最優(yōu)的潛力，百濟目前已經(jīng)在全球鋪開(kāi)各項血液瘤適應證的臨床試驗，有適應證已進(jìn)入臨床三期一年。

       不過(guò)艾伯維珠玉在前，百濟的BCL-2能否像澤布替尼一樣，以頭對頭試驗的絕 對贏(yíng)面和老對手艾伯維共分市場(chǎng)，或是與澤布替尼聯(lián)用闖出另一番天地，恐怕也要至少幾年后才有定論。行業(yè)對百濟的注視，仍只能聚焦在澤布替尼依舊陡峭的銷(xiāo)售增長(cháng)面，以及越來(lái)越趨于相交的成本和收入曲線(xiàn)上。