嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T細胞療法）的出現，是近年來(lái)癌癥免疫治療領(lǐng)域的一大突破，自2017年以來(lái)，美國FDA已經(jīng)批準了6款CAR-T細胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤等血液類(lèi)癌癥，展現了讓人印象深刻的強大效果。
然而，CAR-T細胞療法通常依賴(lài)于從患者自身提取干細胞并進(jìn)行基因工程改造，由于復雜的流程和高度定制化，導致價(jià)格極其高昂，動(dòng)輒數十萬(wàn)美元的天價(jià)極大地限制了CAR-T細胞療法的廣泛應用。為了解決這一難題，許多科學(xué)家和醫藥公司開(kāi)始開(kāi)發(fā)現貨型CAR-T細胞療法（off-the-shelf CAR-T），有望實(shí)現讓細胞治療從一個(gè)自體移植的復雜療法變成一個(gè)異體移植的藥物。
闡明T細胞的發(fā)育機制，可以在體外指導誘導多能干細胞（iPSC）向T細胞分化，從而促進(jìn)基于T細胞的現貨型免疫治療。
2024年11月5日，哈佛大學(xué)醫學(xué)院George Daley團隊（井然博士為第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究論文。
該研究發(fā)現，組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶G9a/GLP是T細胞命運的抑制因子，化學(xué)抑制G9a/GLP能夠誘導人iPSC來(lái)源的CAR-T細胞的成熟和持久性，從而產(chǎn)生更強、更持久的抗腫瘤活性。
該團隊此前開(kāi)發(fā)了一種完全不依賴(lài)基質(zhì)細胞的T細胞分化平臺，這有效簡(jiǎn)化了iPSC到T細胞的分化流程，顯著(zhù)提高了分化效率和成熟度，為后續的高通量篩選奠定了基礎。
在這項最新研究中，研究團隊使用上述不依賴(lài)基質(zhì)細胞的人iPSC-T細胞分化平臺，篩選了影響T細胞分化的表觀(guān)遺傳調控因子，確定了組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶G9a/GLP作為T(mén)細胞命運的抑制因子。
該研究發(fā)現，在造血干細胞/祖細胞（HSPC）分化的特定時(shí)間窗內，G9a/GLP的抑制可使細胞命運向淋巴系傾斜。抑制G9a/GLP促進(jìn)了斑馬魚(yú)胚胎造血過(guò)程中淋巴樣細胞的產(chǎn)生，這表明了G9a/GLP功能在進(jìn)化上的保守性。
更重要的是，化學(xué)抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T細胞的產(chǎn)生，而iPSC-T細胞具有與外周血αβ T細胞相似的轉錄特征。
通過(guò)基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）后，經(jīng)過(guò)表觀(guān)遺傳工程改造的iPSC-CAR-T細胞在體外表現出增強的效應功能，并且在異種移腫瘤再挑戰模型中表現出持久的抗腫瘤活性。
該研究的核心發(fā)現：
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00366-7
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