免疫療法，利用人體免疫系統消滅腫瘤，已經(jīng)徹底改變了癌癥治療格局，取得了顯著(zhù)的臨床效果。然而，這些成功僅限于某些類(lèi)型的血液類(lèi)腫瘤，在占據癌癥絕大多數的實(shí)體瘤中的療效差強人意。
腫瘤的病因是多方面的，但主要與腫瘤-免疫微環(huán)境（tumor-immune microenvironment，TIME）有關(guān)，其中多種免疫成分相互作用，影響免疫療法的效果。越來(lái)越多的證據表明，在TIME內靶向單個(gè)免疫細胞類(lèi)型可以恢復被抑制的抗腫瘤免疫，但不能充分發(fā)揮其作用。同時(shí)或序貫使用多種藥物的聯(lián)合治療，或使用生物材料聯(lián)合遞送多種療法，提供了在TIME內共同管理多種免疫細胞的前景。然而，這些策略通常有顯著(zhù)的額外毒性風(fēng)險，并且大多數組合表現出各自獨立作用，而不是疊加或協(xié)同作用。
將多種療法納入單藥療法的策略可以部分解決聯(lián)合治療遇到的問(wèn)題。盡管已經(jīng)取得了顯著(zhù)的進(jìn)步，但目前的策略仍然存在一些局限性：1）大多數策略?xún)H限于對單一類(lèi)型免疫細胞（例如T細胞或NK細胞）的特異性激活，這不足以應對TIME的復雜性，尤其是在希望同時(shí)靶向多種細胞時(shí)；2）目前的策略無(wú)法提供足夠的模塊化功能，以滿(mǎn)足將多模態(tài)整合到TIME中以激活不同免疫細胞亞群的需求。事實(shí)上，盡管報道了少數具有多特異性或模塊化的案例，但都沒(méi)有將這些特征合并到一個(gè)單一系統中。
因此，研究人員設想開(kāi)發(fā)出一個(gè)多模態(tài)和可編程平臺，能夠將多個(gè)治療模塊集成到一個(gè)單一治療劑，從而提供一種同時(shí)招募并激活TIME中多種免疫細胞的通用策略。
2024年11月5日，北京大學(xué)陳鵬、席建忠、中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院康曉征、南京大學(xué)李顏、北京大學(xué)第三醫院林堅等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種多模態(tài)靶向嵌合體（Multi-TAC），利用三重正交偶聯(lián)臂（T-Linker），實(shí)現三種不同藥物模塊的特異性且高效整合，進(jìn)而實(shí)現實(shí)體瘤的腫瘤-免疫微環(huán)境中多種免疫細胞（T細胞、樹(shù)突狀細胞或髓樣細胞）的同時(shí)招募并靶向腫瘤，顯著(zhù)促進(jìn)了免疫治療效果。Multi-TAC的高度模塊化和可編程的特性，有望在免疫治療及其他領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛應用。
在這項最新研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了三重正交偶聯(lián)臂（Triple orthogonal linker，T-Linker）技術(shù)，將各種治療性小分子和生物分子可編程整合到單一治療劑中，從而構建了多模態(tài)靶向嵌合體（Multi-modal Targeting Chimeras，Multi-TAC），能夠在腫瘤-免疫微環(huán)境（TIME）中同時(shí)招募并激活多種免疫細胞以靶向腫瘤。
研究團隊特別感興趣的是利用納米抗體（nanobody）模塊，該模塊可編程，由于體積小，有利于穿透實(shí)體瘤。研究團隊系統地鑒定了EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC，其通過(guò)結合腫瘤細胞表面的EGFR、T細胞表面的CD3以及樹(shù)突狀細胞（DC）表面的PD-L1，實(shí)現T細胞-DC細胞的同時(shí)招募以及它們對腫瘤的靶向結合。
在體外細胞實(shí)驗以及三種人源化小鼠模型中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC均證明了其優(yōu)異的抗腫瘤免疫效果。在患者來(lái)源的腫瘤模型中進(jìn)行的進(jìn)一步評估表明，在6種癌癥的44個(gè)臨床樣本中，Multi-TAC招募并激活的T細胞-DC細胞協(xié)同作用導致了更好的抗腫瘤免疫反應，總體有效率高達75%。
為了進(jìn)一步證明其通用性，研究團隊還開(kāi)發(fā)了用于同時(shí)招募T細胞-NK細胞以及T細胞-髓樣細胞的Multi-TAC。這種高度模塊化和可編程的Multi-TAC技術(shù)有望為免疫治療開(kāi)辟道路。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)多模態(tài)和可編程平臺——多模態(tài)靶向嵌合體（Multi-TAC），該平臺能夠將多個(gè)治療模塊集成到單一藥物中，從而在腫瘤-免疫微環(huán)境（TIME）內實(shí)現多種免疫細胞（T細胞、NK細胞或髓樣細胞）的同時(shí)招募以及向腫瘤的靶向結合。Multi-TAC的高度模塊化和可編程的特性，有望在免疫治療及其他領(lǐng)域產(chǎn)生廣泛應用。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01198-X
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