今年4月，一則交易額高達18億美元、針對國內ADC藥企普方生物的收購，讓Genmab這家有“License宗師”稱(chēng)號的歐洲biotech正式進(jìn)入國人視野。

       它License out出去的產(chǎn)品均是全球藥品銷(xiāo)量TOP 50的?？?，如今是不少頭部MNC最核心的管線(xiàn)之一；靠著(zhù)純粹的首付款+合作分成每年為公司貢獻數十億美元利潤，市值一度站上300億美金。

       然而，回到14年前，這家新生代的biotech也差點(diǎn)被淹沒(méi)在了周期的更迭之中，股價(jià)最低跌倒了0.65美元，總值不到6個(gè)億，一度要為摘牌和退市而掙扎煎熬。最困難的時(shí)候，賬上的資金僅供維持不到半年。

       壓死駱駝的最后一根稻草，是公司在2008年全球金融危機的前夜，花掉2.4億美金購買(mǎi)一座2.2w升產(chǎn)能的抗體制造廠(chǎng)。巨大的經(jīng)營(yíng)成本疊加上全球各領(lǐng)域泥沙俱下，Genmab跟當下一些國內biotech一樣，很快入不敷出。

       一朝被蛇咬，十年怕井繩。雖然此后經(jīng)過(guò)管理層的換血以及公司的降本增效，Genmab靠著(zhù)強有力的技術(shù)平臺公司逐漸走出倒閉的邊緣。但其靈魂人物Van de Winkel向股東和市場(chǎng)喊出一句話(huà)：只要他還是Genmab的領(lǐng)導者，就永遠不會(huì )再購買(mǎi)其他制造工廠(chǎng)。

       因此，直到如今，這家橫跨歐洲、美國和日本的準MNC，仍舊是沒(méi)有自己的生產(chǎn)產(chǎn)能，幾乎全部的臨床和生產(chǎn)全依賴(lài)CRO以及CDMO。這跟一家300億美金市值的公司格格不入。

       Genmab起死回生的過(guò)程給生物醫藥行業(yè)留下過(guò)很多啟示，“外包”是技術(shù)和運營(yíng)之外的一個(gè)重要的點(diǎn)。它的經(jīng)歷也向市場(chǎng)證明了，在生物醫藥這個(gè)對宏觀(guān)金融環(huán)境格外敏感、經(jīng)常容易大起大落的行業(yè)里，除了技術(shù)之外，效率、產(chǎn)生價(jià)值 才是王道。

       普方生物被Genmab收購的那段時(shí)間，也是美國擬議《生物安全法》“鬧得最兇”的節點(diǎn)。

       大洋彼岸用行政手段打壓來(lái)自中國的CXO公司，短短一個(gè)月A股藥明康德蒸發(fā)掉400億市值。所有人都擔心地緣政治問(wèn)題給這些依托全球化業(yè)務(wù)的公司將會(huì )帶來(lái)何種打擊。

       如今半年過(guò)去了，在藥明康德剛剛發(fā)布的三季度報告里，前三季度小分子D&M業(yè)務(wù)收入人民幣124.7億元，剔除新冠商業(yè)化生產(chǎn)項目同比增長(cháng)7%，若是光看第三季度，剔除新冠商業(yè)化生產(chǎn)項目更是來(lái)到雙位數增長(cháng)，成為頭部全球CDMO獨一檔的存在。來(lái)自于全球TOP 20 MNC的客戶(hù)收入剔除新冠商業(yè)化項目同比增長(cháng)23.1%，再一次顯示出外包需求在各種不確定環(huán)境下的剛性。

       無(wú)論是Genmab的經(jīng)歷，還是藥明康德的成績(jì)，都在向行業(yè)證明一點(diǎn)：生物制藥領(lǐng)域的外包，是過(guò)去、現在，乃至未來(lái)十年里必不可少的一個(gè)組成部分。

       生物制藥生產(chǎn)外包趨勢

       2016年4月，藥明康德子公司常州基地正式開(kāi)業(yè)，高朋滿(mǎn)座 ，共同迎接這座投資1.4億美元的世界 級藥物生產(chǎn)工廠(chǎng)。

       常州基地設計分為三期，分別于2017年、2022年以及2024年完成交付。但實(shí)際比計劃要來(lái)得更快。如今，合全藥業(yè)常州這座占地30萬(wàn)平方米的基地已經(jīng)實(shí)現滿(mǎn)載運營(yíng)，平均每天有40批藥品下線(xiàn)，送往全球各地難治性和致命性疾病患者。

       這里的第一個(gè)交付的客戶(hù)便是Pharmacyclis——也就是傳奇獵藥手Robert Duggan收購而來(lái)、后來(lái)成就了其本人、并成為強生/艾伯維的核心產(chǎn)品之一的伊布替尼。

       如今，這份高光繼續在延續。

       相當一部分TOP MNC的重磅產(chǎn)品都跟這個(gè)基地有關(guān)：去年銷(xiāo)量TOP 10的小分子有四款是在這個(gè)基地生產(chǎn)；由行業(yè)知名網(wǎng)站“獵藥人”從上萬(wàn)個(gè)分子中評選出的2023年度10大明星小分子中，7款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺賦能。而今年上半年美國FDA批準的14款小分子中，亦有3款由藥明康德化學(xué)業(yè)務(wù)平臺支持。

       頭部藥企持續青睞外包背后的本質(zhì)是對更高的效率要求，需要更快地去達到銷(xiāo)售峰值，釋放管線(xiàn)潛力，來(lái)抵御外部環(huán)境和競爭的壓力。在這個(gè)過(guò)程中，產(chǎn)能是一大影響因素之一，而外包是解決這一問(wèn)題的有效途徑。

       生產(chǎn)，對于制藥公司來(lái)講體現在財務(wù)報告里往往只是一個(gè)成本項，因為不涉及創(chuàng )收，絕大多數都只是一筆帶過(guò)。但背后涉及到巨大資本開(kāi)支，以及供應鏈和人才上的管理等精度，對于只聚焦生命科學(xué)的領(lǐng)導層來(lái)講，是一個(gè)相當巨大的管理考驗。

       效率提高的核心，是設備&工廠(chǎng)的產(chǎn)能利用率提升，而這其中所涉及到的溝通和管理是巨大的。某種程度上，除了“共享產(chǎn)能”之外，CXO存在的另一項意義，便是協(xié)助制藥公司去管理和優(yōu)化這類(lèi)成本，并將這類(lèi)成本釋放最大的價(jià)值和效率。而當下受到IRA法案及專(zhuān)利懸崖雙重壓力之下，MNC紛紛宣布了大規模成本削減計劃 ，因此他們也重新釋放更多同供應商之間的關(guān)系。

       這是MNC生產(chǎn)外包率持續走高的邏輯，而對于初創(chuàng )型biotech來(lái)講，CRO和CDMO的重要性更加不言而喻。

       小型biotech的目標是提高資金的使用效率，以保障有更多的錢(qián)能用在高風(fēng)險的研發(fā)上，從而不斷去達成新一階段的里程碑，為股東創(chuàng )造價(jià)值。畢竟，biotech的錢(qián)絕大多數來(lái)自于風(fēng)投資本。

       過(guò)去幾年，國內初創(chuàng )型公司大幅落地生產(chǎn)產(chǎn)能，更多是在一個(gè)追求高速發(fā)展為目標特定年代所造成的結果。它有其歷史意義，但biotech拿超過(guò)三年的研發(fā)資金（以及每年持續的固定支出）去造一座無(wú)法持續滿(mǎn)產(chǎn)能運轉的工廠(chǎng)，終究不是生物醫藥行業(yè)的主流趨勢，Genmab就是最 好的案例。

       MNC和Biotech都越來(lái)越離不開(kāi)外包。據Frost & Sullivan統計預測，2024年是一個(gè)關(guān)鍵的分水嶺，生物醫藥行業(yè)整體外包率首次超過(guò)50%，并將持續上漲。這意味著(zhù)在未來(lái)，專(zhuān)業(yè)化的分工趨勢將越來(lái)越流行。

       國際一則關(guān)注生物制造的網(wǎng)站BioPlan最近對220名來(lái)自于23各國家和地區的藥品制造商發(fā)起了一個(gè)調研，報告顯示自新冠疫情對行業(yè)的催化以來(lái)，越來(lái)越多生物制藥公司開(kāi)始擁抱CDMO以追求更低的成本和更快的速度，以至于CDMO公司的技術(shù)人員如今在人才市場(chǎng)成為稀缺貨。

       然而，如前文所述，“外包”只是將營(yíng)運成本從制藥公司轉移到了CXO，但并沒(méi)有降低。

       藥明康德常州基地有32座車(chē)間以及一整棟工藝研發(fā)大樓，產(chǎn)能仍舊不夠。因此公司計劃繼續在隔壁江蘇泰興建造超68萬(wàn)平米的新增產(chǎn)能，以及在新加坡和瑞士庫威，以及美國特拉華三處研發(fā)和生產(chǎn)基地。

       管理如此規模的研發(fā)和生產(chǎn)項目，并在成本、效率和質(zhì)量上同時(shí)滿(mǎn)足最高標準，這也是以藥明康德為代表的頭部CXO的核心競爭力。

       重新解構“賣(mài)鏟子”

       當我們講到中國的CXO行業(yè)，總會(huì )去聊的一個(gè)點(diǎn)就是“工程師紅利”。

       “工程師紅利”即擁有大量高素質(zhì)、技術(shù)嫻熟的工程師而帶來(lái)的競爭優(yōu)勢和經(jīng)濟收益。，這使得藥明相對主要在歐美運營(yíng)的CXO能有一個(gè)極具競爭力的優(yōu)勢。成體量理工科人才帶來(lái)的是整體生物&化學(xué)服務(wù)質(zhì)量的高水平。

       水平整體的提高離不開(kāi)數量的堆積，高精尖的技術(shù)突破更依賴(lài)量的積累，這是整個(gè)現代制造工業(yè)的一項鐵律。

       藥物生產(chǎn)的水平除了規模，很大一塊在于質(zhì)量，本土CDMO公司服務(wù)質(zhì)量的領(lǐng)先性可以從監管機構的核查窺見(jiàn)一斑。

       自2009年以來(lái)，藥明康德常州生產(chǎn)基地接受來(lái)自全球主流國家藥監核查共130次，做到了100%符合審計要求且無(wú)重大發(fā)現項。以至于截至今天，為了減少來(lái)往的繁瑣和加快藥物落地，FDA和EMA豁免了超過(guò)20項對藥明康德臨床前的檢測。

       近幾年，無(wú)論是默沙東還是再生元，均受到因為第三方制造商質(zhì)量審計不過(guò)關(guān)導致的藥品上市受阻的問(wèn)題，這倒逼著(zhù)全球各大制藥企業(yè)即使在復雜多變的宏觀(guān)局勢之下，仍舊要選擇來(lái)自中國的可靠而快速的外包研發(fā)&生產(chǎn)服務(wù)商。

       創(chuàng )新藥的研發(fā)回報率是固定的，這幾年一直維持在2%，因此利率是一個(gè)很重要的影響因素。對于biotech和MNC來(lái)講，如果利率不變甚至提高，如何在成本上進(jìn)一步壓縮，從而提高整體研發(fā)的收益，則是另一個(gè)可選擇的方向。

       因此，只要中國CRO的這種穩定且具有性?xún)r(jià)比優(yōu)勢仍舊在，《生物安全法》必將爛尾。

       在“人無(wú)我有”的技術(shù)上，藥明康德也不遑多讓。

       這一點(diǎn)在罕見(jiàn)病領(lǐng)域有所體現。因為該領(lǐng)域耕耘者少，技術(shù)的迭代相對緩慢。以DMD（杜氏肌營(yíng)養不良癥）為例，這是一種嚴重的神經(jīng)肌肉疾病，以骨骼肌和心肌無(wú)力為特征性表現，大多數患者在20歲前便面臨心肺衰竭而危及生命。

       反義寡核苷酸（AON）介導的外顯子跳躍是目前DMD最有希望的治療方法之一，其核心原理是反義寡核苷酸通過(guò)與目標mRNA的特定位點(diǎn)結合，掩蓋突變區域，使細胞的剪接機制跳過(guò)該突變外顯子，生成較短但功能部分恢復的蛋白質(zhì)。而外顯子跳躍可以使用多種AON來(lái)實(shí)現，最常用的是磷酸二酰胺嗎 啉代寡聚物（PMO）。但這個(gè)化合物全球沒(méi)一家公司能做，除了藥明。

       如今，隨著(zhù)FDA針對DMD批準了一些列寡核苷酸類(lèi)療法，藥明康德同步將PMO類(lèi)藥物的活性成分成本降低了60%，并大幅加快其工藝開(kāi)發(fā)策略。這是其對“讓天下沒(méi)有難做的藥、難治的病”口號的踐行。

       市場(chǎng)在分析CXO時(shí)，總會(huì )去概括其“賣(mài)鏟子”的特點(diǎn)。然而，工具屬性生意能持續的前提是這個(gè)工具真正的有用、好用。就好比眾多嵌入式AI工具，它們給人類(lèi)帶來(lái)的是真正的效率提升。

       人類(lèi)對于更好、更高質(zhì)量生存方式的需求沒(méi)變，因此生物創(chuàng )新藥是一座富礦，無(wú)論是融資環(huán)境好時(shí)biotech競相去挖，還是行業(yè)收緊時(shí)MNC各處出手， 只有這個(gè)“鏟子”的不可替代、CRO能真正解決問(wèn)題時(shí)，鏟子才能一直賣(mài)下去，否則只能是行業(yè)供應鏈上的一小環(huán)，隨著(zhù)整體一榮俱榮，一毀俱毀。

       打破成本、效率和質(zhì)量的“不可能三角”，是藥明康德這些年耕耘的一個(gè)結果，也是其立于不敗之地的原因。

       今年，包括藥明在內海內外的各CXO公司三季報，均透露出一個(gè)不平衡恢復的趨勢，即后端好于前端，商業(yè)化生產(chǎn)項目增速好于藥物發(fā)現&臨床項目。一定程度上印證行業(yè)周期變化下行業(yè)熱點(diǎn)從biotech向bigpharma的切換，但結構性的變化沒(méi)改變整體藥品需求的增速繼續向上，而CXO的進(jìn)一步增長(cháng)，也體現了這種“賣(mài)鏟子”的屬性。

       制藥的“Know How”

       一個(gè)值得玩味的點(diǎn)就是，藥明系公司在過(guò)去十年里，幾乎踩中了所有的熱點(diǎn)。從抗體藥的爆發(fā)，到ADC和CGT的市場(chǎng)爆發(fā)，從新冠小分子到多肽減肥藥。

       而在肉眼可見(jiàn)的未來(lái)，無(wú)論是基因治療，還是PROTAC，抑或是核酸類(lèi)藥物相關(guān)企業(yè)，臨床開(kāi)發(fā)以及商業(yè)化生產(chǎn)終究也繞不開(kāi)藥明康德。

       這背后的邏輯是，藥明將一整套制藥行業(yè)運行的規律整合到了公司的日常運營(yíng)當中。

       公司透過(guò)其CRDMO商業(yè)模式近身感知到制藥工業(yè)和真實(shí)世界里的各種和藥品有關(guān)的信息，轉化為有用的商業(yè)洞察，為業(yè)務(wù)和市場(chǎng)團隊提供線(xiàn)索；并用覆蓋從研發(fā)到商業(yè)化落地的一整個(gè)服務(wù)環(huán)節，來(lái)驗證這種洞察，從研發(fā)到臨床到生產(chǎn)所有環(huán)節人員均為評價(jià)方。

       一旦等到市場(chǎng)風(fēng)起，在公司強大的執行力之下，能隨時(shí)加速撲上去。

       因此，比如ADC、比如多肽類(lèi)藥物這些市場(chǎng)上熱點(diǎn)的出圈，只是治療需求和技術(shù)&資金的密集投入帶來(lái)的供需雙增的結果，而在這個(gè)前期鋪墊的過(guò)程中，藥明本身就已近身參與其中。

       一個(gè)典型的案例就是，藥明康德今年三季度報告顯示，TIDES（多肽和寡核苷酸）業(yè)務(wù)收入同比增長(cháng)71%，截至九月底在手訂單同比增長(cháng)196%。公司預計這塊業(yè)務(wù)今年增速將超過(guò)60%，明年增速將繼續在60%以上。但事實(shí)上藥明的多肽類(lèi)藥物布局其實(shí)是始于2011年。

       多肽類(lèi)業(yè)務(wù)成功的核心，源自于藥明康德對制藥行業(yè)的這種Know How。

       它了解行業(yè)的趨勢，知道每一個(gè)階段的重點(diǎn)是什么，從研發(fā)到臨床到生產(chǎn)，各環(huán)節的行業(yè)痛點(diǎn)和需求均在掌握之中，到最后分子的贏(yíng)得，自然是順理成章。

       而得益于藥明康德不斷擴大的能力和規模，公司有足夠寬的容錯性去覆蓋未來(lái)市面上可能火起來(lái)的每一個(gè)賽道，多肽是如此、偶聯(lián)類(lèi)藥物是如此。在未來(lái)，核酸類(lèi)藥物、PROTAC、基因治療包括目前發(fā)展不暢CGT，皆已納入囊中，只待行業(yè)花開(kāi)。

       用足夠過(guò)硬的技術(shù)和質(zhì)量，覆蓋足夠多的賽道，然后在服務(wù)水平上做到極 致和及時(shí)。

       這才是藥明康德不可替代性和統治力的核心，而非投融資數據、地緣政治、行業(yè)熱點(diǎn)等一些外部因素。