免疫系統是人體最強大的武器庫，不同種類(lèi)的免疫細胞，恰如刀、槍、矛、劍、戟，各自擁有卓越的特性，以此應對各種各樣侵害人體的“惡徒”，例如細菌、真菌、病毒和寄生蟲(chóng)，以及來(lái)自?xún)炔康?ldquo;叛徒”——癌細胞。
其中，γδT細胞是免疫系統中的一種特殊類(lèi)型的細胞，在識別和殺死癌細胞方面非常有效。在腫瘤患者中，如果γδT細胞的水平較高，那么患者的預后往往更好。然而，對于γδT細胞識別癌細胞的機制仍有待揭示。
2023年8月，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國際頂 尖學(xué)術(shù)期刊 Nature上發(fā)表了題為：CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδT cell detection的研究論文。
該研究通過(guò)CRISPR全基因組篩選確定了γδT細胞識別癌細胞的途徑——一種被稱(chēng)為嗜丁酸蛋白分子復合物（BTN2A1-BTN3A）起到了“信號彈”的提示作用。在癌細胞中，應激反應的增加會(huì )提高嗜丁酸蛋白的豐度，進(jìn)而觸發(fā)γδT細胞識別和破壞癌細胞，而這一過(guò)程依賴(lài)于A(yíng)MPK，AMPK小分子激動(dòng)劑二甲 雙胍能夠增強γδT細胞對癌細胞的殺傷能力。
這一發(fā)現不僅增進(jìn)了γδT細胞與癌細胞相互作用的認知，還將為癌癥免疫療法打開(kāi)新的大門(mén)。
T細胞是人體一種重要的白細胞，負責識別體內的問(wèn)題——從入侵的細菌、病毒，到基因突變的癌細胞。每天都有數十億的T細胞在你的身體里巡邏，其表面有一種叫做T細胞受體（TCR）的蛋白質(zhì)，可以識別病變細胞上的抗原分子?；赥細胞的這一特性，許多研究都試圖重新設計T細胞受體，以便T細胞能夠更好地靶向腫瘤。
之前的研究表明，T細胞的一個(gè)亞型——γδT細胞，是十分有效的抗癌效應細胞，具有廣泛靶向腫瘤的潛力，特別擅長(cháng)發(fā)現身體不同部位的癌細胞。然而，在分子水平上，γδT細胞識別和清除癌細胞所需的條件尚不清楚，這使得科學(xué)家們很難開(kāi)發(fā)基于γδT細胞的癌癥免疫療法。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)結合兩個(gè)全基因組CRISPR篩選系統地表征了癌細胞與Vγ9Vδ2 T細胞（人類(lèi)γδT細胞中最豐富的亞群）相互作用的功能分子決定因素。這是癌細胞、γδT細胞、免疫系統的其余部分和腫瘤微環(huán)境之間相互作用的復雜網(wǎng)絡(luò )的一部分。
全基因組CRISPR篩選癌細胞與Vγ9Vδ2 T細胞的相互作用分子
具體而言，研究團隊使用CRISPR破壞了淋巴瘤細胞中的數千個(gè)基因，并系統地測試了哪些基因的破壞會(huì )影響γδT細胞對癌細胞的識別和殺傷效果。他們發(fā)現，γδT細胞識別了一種叫做嗜丁酸蛋白（butyrophilins）的分子復合物——BTN2A1-BTN3A，這種復合物之前被證明是γδT細胞的靶標。
但令人疑惑的是，嗜丁酸蛋白存在于許多人體細胞的表面——無(wú)論是健康的還是患病的。因此，研究團隊進(jìn)一步探究了嗜丁酸蛋白在γδT細胞識別癌細胞的過(guò)程中是如何被調節的，以及是什么機制導致它們在某些癌細胞中有所不同。
嗜丁酸蛋白復合物調控γδT細胞識別癌細胞的過(guò)程
為此，研究團隊更仔細地分析了CRISPR篩選的結果，他們發(fā)現，當控制細胞應激和能量消耗的基因缺失時(shí)，細胞表面的嗜丁酸蛋白的分子數量會(huì )增加，這些癌細胞也更有可能被γδT細胞殺死。此外，該研究還證實(shí)，過(guò)度活躍的膽固醇產(chǎn)生——許多快速分裂的癌細胞的共同特征，可以導致嗜丁酸蛋白復合物的激活，γδT細胞更容易識別這些細胞。該研究還發(fā)現，細胞代謝危機期間嗜丁酸蛋白BTN3A和BTN2A1的誘導依賴(lài)于A(yíng)MP活化蛋白激酶（AMPK）。接下來(lái)，研究團隊在癌細胞系和癌癥患者腫瘤細胞來(lái)源的類(lèi)器官中證實(shí)，AMPK的小分子激動(dòng)劑——二甲 雙胍，可以通過(guò)激活AMPK，促進(jìn)BTN2A1-BTN3A復合物的表達，進(jìn)而增加Vγ9Vδ2 T細胞受體介導的腫瘤殺傷作用。
研究模式圖
打個(gè)形象的比喻，嗜丁酸蛋白復合物就像是一盞燈，當細胞保持健康狀態(tài)時(shí)，寥寥數盞燈并不顯眼，因此T細胞不會(huì )殺傷它們。但在癌細胞中，隨著(zhù)應激增加，嗜丁酸蛋白復合物的豐度急劇增多，猶如成千上萬(wàn)盞明燈將黑夜點(diǎn)亮，以此告知γδT細胞——癌細胞在這里！γδT細胞就會(huì )將其視為目標并消滅它們。利用這一特性，提高癌細胞表面的嗜丁酸蛋白水平，能夠幫助γδT細胞更有效地對抗癌癥，成為更高效的抗癌戰士。
總而言之，這篇 Nature 論文表明，γδT細胞通過(guò)識別嗜丁酸蛋白復合物的豐度來(lái)區分癌細胞和健康細胞，這種代謝依賴(lài)性機制（AMPK通路）加深了對γδT細胞癌癥監測的理解，并提出了增強γδT細胞抗癌活性的新途徑，為癌癥免疫療法開(kāi)辟前路。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06482-x
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