非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是全世界范圍內最常見(jiàn)的慢性肝病，全球發(fā)病率約為25%，影響著(zhù)超過(guò)一半的2型糖尿病患者。不僅如此，近三分之一的NAFLD患者進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其以肝脂肪變性、炎癥和纖維化為特征，最終可導致肝硬化和肝細胞癌。
慢性瘙癢是一種在肝病患者中常見(jiàn)的衰弱癥狀，深刻影響了患者的生活質(zhì)量。有研究表明，膽汁酸（BA）激活人G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX4（hX4）參與促進(jìn)膽汁淤積瘙癢。然而，背后的詳細機制仍未被闡明。
2024年10月29日，北京大學(xué)雷曉光團隊、李毓龍團隊及首都醫科大學(xué)附屬北京佑安醫院陳煜團隊合作，在國際頂 尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表題為：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch的研究論文。
該研究表明，3位羥基磺酸化修飾的去氧膽酸（DCA-3S）在膽汁淤積瘙癢癥患者中升高，并可以與hX4上的一個(gè)口袋結構結合，其3-OH基團在激活hX4中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在這些結構信息的指導下，研究團隊設計并開(kāi)發(fā)了先導化合物7（C7），這是一種缺乏3-OH基團的膽汁酸衍生物，C7可有效緩解肝臟疾病模型的肝損傷和纖維化，同時(shí)顯著(zhù)減輕瘙癢癥狀。這些研究結果揭示了膽汁淤積瘙癢的分子病理機制，并提出了一種治療慢性肝病的新方法。
膽汁酸（bile acid，BA）是肝臟中膽固醇代謝的最終產(chǎn)物，在許多生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。遺傳、激素或藥理學(xué)等多種因素可以引起膽汁淤積并導致膽汁酸的積累，膽汁淤積癥最常見(jiàn)的癥狀之一是慢性瘙癢癥，影響高達80%的肝細胞和膽管細胞膽汁淤積癥患者。
慢性瘙癢往往會(huì )導致嚴重的睡眠剝奪、抑郁，顯著(zhù)降低患者的生活質(zhì)量。目前治療膽汁淤積瘙癢（CP）的方法，包括利福平、熊去氧膽酸（UDCA）、膽胺等，但它們對減輕膽汁淤積患者的瘙癢癥狀的效果有限，而且往往伴有副作用。事實(shí)上，到目前為止，由于瘙癢機制不清楚，治療膽汁淤積瘙癢的有效藥物十分有限。
值得注意的是，許多臨床研究表明膽汁酸與膽汁淤積瘙癢密切相關(guān)。其中，人MRGPRX4（hX4），是一種在人類(lèi)背根神經(jīng)節（DRG）神經(jīng)元中表達的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），最近被報道是膽汁淤積瘙癢的內源性受體。然而由于缺乏詳細的機制見(jiàn)解，嚴重阻礙了膽汁淤積瘙癢的臨床診斷和治療。
在這項最新研究中，雷曉光團隊首先注意到，與無(wú)瘙癢癥狀的膽汁淤積患者相比，有瘙癢癥狀的膽汁淤積癥患者積累了更多的DCA-3S。令人驚訝的是，DCA-3S可以增加膽汁酸對hX4的親和力，從而加重了膽汁酸誘導的hX4人源化大鼠的瘙癢癥狀。
DCA-3S通過(guò)激活hX4促進(jìn)膽汁淤積癥患者的慢性瘙癢
接下來(lái)，研究團隊使用了一種更有效的hX4激動(dòng)劑——DCA-3P，DCA-3P是內源性DCA-3S的模擬物。研究團隊解析了DCA-3P結合hX4的冷凍電鏡結構，并揭示了膽汁酸的3-OH基團在激活hX4中的重要作用。這種結構揭示了MRGPR家族蛋白中一個(gè)此前未被發(fā)現的配體結合口袋，突出了膽汁酸上的3-OH基團在激活hX4中的關(guān)鍵作用。
膽汁酸的3-OH基團在激活hX4中發(fā)揮重要作用
值得一提的是，奧貝膽酸（OCA）是一種半合成的膽汁酸衍生物，已被FDA批準用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎和肝臟代謝性疾病。然而，其在治療中會(huì )發(fā)生嚴重的瘙癢副作用，并且具有劑量依賴(lài)性，但此前OCA誘導瘙癢的機制一直未被闡明。而在這項研究中，研究團隊通過(guò)結構解析證實(shí)了OCA正是通過(guò)激活hX4而引起瘙癢副作用。
OCA通過(guò)激活hX4直接引起瘙癢
更重要的是，在基于膽汁酸激活hX4的結構信息的指導下，研究團隊設計并開(kāi)發(fā)了先導化合物7（C7），這是一種缺乏3-OH基團的膽汁酸衍生物。C7可以高效激活法尼醇X受體（FXR），而不激活hX4。
FXR是膽汁酸的核受體，在調節肝臟膽汁酸水平、控制新生脂肪生成、介導脂質(zhì)吸收、調節與膽汁酸相關(guān)基因的表達等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。C7在人源化大鼠等多種動(dòng)物模型中有效緩解肝損傷、脂肪變性和纖維化等肝臟疾病，同時(shí)顯著(zhù)減輕瘙癢癥狀。這使其成為一種很有前途的治療肝病的新型候選藥物，而不會(huì )出現瘙癢的不良副作用。
C7在多種動(dòng)物模型減少肝損傷、脂肪變性和纖維化，并且不引起瘙癢癥狀
綜上所述，這項發(fā)表于 Cell 的研究揭示了膽汁酸在膽汁淤積瘙癢中的作用，解析了膽汁酸激活hX4而引起膽汁淤積瘙癢的分子結構基礎，確定了hX4是膽汁淤積癥治療藥物奧貝膽酸（OCA）引起瘙癢副作用的主要受體，并開(kāi)發(fā)了一種先導化合物C7，其有望成為有前景的治療NAFLD和NASH等慢性肝病，且無(wú)瘙癢副作用的新型候選藥藥物。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01149-8
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