肺癌是人類(lèi)“頭號殺手”，而在肺癌的諸多類(lèi)型中，小細胞肺癌（SCLC）又是預后最差的。

       之所以SCLC預后很差，主要是由兩點(diǎn)原因造成的：生長(cháng)速度快、惡性程度高。SCLC生長(cháng)速度極快，如果檢查不及時(shí)，就很容貽誤病情；同時(shí)SCLC惡性度高，對癌腫周?chē)M織及重要血管極易侵犯。這就導致大多數SCLC患者確診時(shí)都已經(jīng)處于廣泛期（擴散到身體其他部位的侵襲性類(lèi)型），甚至約 50% 的患者將發(fā)生腦轉移。

       SCLC的預后到底有多差呢？患者的5年總生存率僅為 5%～10%，廣泛期SCLC(ES-SCLC)患者的中位OS范圍僅為12個(gè)月左右。雖然SCLC在肺癌總占比并不高，約為15%，但其背后卻影響的是全球37.2萬(wàn)名患者的生命。冷冰冰的數字，透露出患者對SCLC新療法的迫切，現有療法存在極大的未滿(mǎn)足需求。

       暗夜長(cháng)空中，透露出一股暖光。在10月24日巴塞羅那舉行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大會(huì )上，再鼎醫藥以全體會(huì )議口頭報告的形式，公布了正在進(jìn)行的ZL-1310全球1a期臨床研究數據，在復發(fā)的廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有測試劑量水平的客觀(guān)緩解率（ORR）達74%。

       盡管ZL-1310僅處于臨床早期，但74%的ORR還是明顯超過(guò)唯一獲批二線(xiàn)靶向療法Tarlatamab 40%的ORR數據。這是SCLC領(lǐng)域一次新的突破，只要后續ZL-1310進(jìn)展順利，那么它極有可能成為SCLC的核心療法，甚至有望與PD-1聯(lián)用成為SCLC的一線(xiàn)療法。

       一場(chǎng)顛覆，或在悄然發(fā)生。

       遠未滿(mǎn)足的SCLC需求

       依據腫瘤進(jìn)展情況，SCLC共可分為兩大類(lèi)：局限期SCLC（LS-SCLC）和廣泛期SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病變限于一側胸腔，且能被納入一個(gè)放射治療野內，對應TNM分期I-III期；ES-SCLC，指病變超過(guò)一側胸腔，且包括惡性胸腔和心包積液或血行轉移，對應TNM分期IV期。

       由于SCLC發(fā)展速度快，因此約三分之二被診斷出來(lái)患者都處于ES-SCLC，已經(jīng)不能通過(guò)手術(shù)切除治療，唯有通過(guò)藥物進(jìn)行治療。一直以來(lái)，放化療都是SCLC患者的一線(xiàn)療法，但由于不久就會(huì )產(chǎn)生耐藥，因此很快就進(jìn)入二線(xiàn)治療，尤其是ES-SCLC患者。

       對于ES-SCLC患者而言，2018年至2020年絕 對是喜出望外的三年。在那三年中，四大PD-（L）1抑制劑O藥（Opdivo）、K藥（Keytruda）、T藥（Tecentriq）、I藥（Imfinzi）先后獲批ES-SCLC適應癥，PD-1藥物聯(lián)合化療顯示出接近70%的高應答率，這讓深陷黑暗的患者看到了未來(lái)的希望。雖然后來(lái)O藥、K藥相繼被撤回ES-SCLC適應癥，可T藥、I藥依然是一線(xiàn)療法。

       然而，這種高應答率卻是建立在安全隱患之上的，超過(guò) 70% 的患者會(huì )出現 3 級或更高級別的治療相關(guān)不良事件。而且即使出現應答，可應答時(shí)間仍相對較短，僅能維持4～5個(gè)月，這顯然是遠遠不夠的。當患者PD-1抑制劑耐藥后，可選的有效二線(xiàn)療法也并不多，這是ES-SCLC預后差的直接原因。

圖：SCLC治療方案一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       迫于ES-SCLC二線(xiàn)療法急切的需求，FDA在今年5月通過(guò)加速審批的方式批準安進(jìn)Tarlatamab上市，用于在鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的ES-SCLC患者。Tarlatamab是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性 T 細胞接合器（BiTE）抗體的免疫療法，可結合癌細胞上的 DLL3 和 T 細胞上的 CD3，將 T 細胞募集到小細胞肺癌細胞附近，激活T細胞殺傷腫瘤細胞。

       之所以Tarlatamab能消滅癌細胞，主要是因為準確地找到了DLL3靶點(diǎn)。DLL3是一種在SCLC細胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信號，通常它會(huì )只表達于細胞內部，但在SCLC表面會(huì )出現異常表達，近90%的SCLC細胞都會(huì )存在DLL3異常表達，而正常細胞則不會(huì )。這也使得DLL3成為攻克SCLC的絕 佳靶點(diǎn)。

       盡管Tarlatamab的上市填補了ES-SCLC二線(xiàn)療法缺少靶向藥的空白，讓患者有了更好的選擇，但無(wú)論療效、安全性，還是給藥方式，Tarlatamab與ES-SCLC的最終答案依然有明顯的差距。Tarlatamab的客觀(guān)緩解率（ORR）為40%，即有40%的患者腫瘤顯著(zhù)縮小或完全消失，這雖然解決了一些問(wèn)題，卻顯然難稱(chēng)完 美。再加上Tarlatamab的副作用問(wèn)題很大，3級及以上TEAE高達近60%，49%的患者發(fā)生了細胞因子釋放綜合征（CRS），7%發(fā)生了免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANs）。為了降低副作用，Tarlatamab只能選擇遞增劑量給藥，不僅需要注意輸注時(shí)間和輸注速率，而且需要特定的輸注泵。

       對于ES-SCLC患者而言，Tarlatamab固然解決了一定的問(wèn)題，但仍有極大的可提升空間，需要更多優(yōu)秀藥物來(lái)進(jìn)一步解決問(wèn)題。

       “潛力新星”ZL-1310

       不同于Tarlatamab的T細胞接合療法，ZL-1310是一款針對DLL3靶點(diǎn)的ADC藥物，且是進(jìn)度最快并有臨床數據讀出的在研DLL3-ADC管線(xiàn)。根據再鼎醫藥讀出的1a部分單藥治療劑量遞增研究的數據，ZL-1310可謂是全方位地對Tarlatamab的缺點(diǎn)進(jìn)行了“彌補。”

       ZL-1310研究對象為接受含鉑方案治療的復發(fā)性廣泛期小細胞肺癌患者，于今年 1 月啟動(dòng)臨床研究。目前這項研究仍在進(jìn)行中。截至 2024 年10月11日，共有25名患者接受 ZL-1310 4個(gè)劑量水平的給藥。

       結果顯示，ZL-1310的ORR數據高達74% (14/19)，其中腦轉移患者中ORR為100% (6/6)。與之相對，Tarlatamab Ⅱ期臨床總體的ORR數據僅為40%，盡管這已經(jīng)是一個(gè)巨大的突破。此外，ZL-1310的數據還包括了1位接受Tarlatamab治療后進(jìn)展的患者，其腫瘤縮小了67%，這充分證明了ZL-1310是有可能填補Tarlatamab留下的空白。

       尤為值得注意的是，ZL-1310對于腦轉移患者的100%ORR的驚人療效。約50%的SCLC患者都會(huì )出現腦轉移，且腦轉移后只能通過(guò)放療治療，預后極差。當時(shí)Tarlatamab正是因為對腦轉移患者有效，被外界視為亮點(diǎn)。根據2024年度的ASCO會(huì )議報道的DeLLphi-301研究亞組分析，Tarlatamab對腦轉移患者 (n=23) 的客觀(guān)有效率為52%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為6.7個(gè)月，中位總生存為14.3個(gè)月。如此看，ZL-1310的表現更讓人興奮。

圖：ZL-1310與Tarlatamab臨床數據對比，來(lái)源：錦緞研究院

       安全性數據方面，ZL-1310同樣展現出明顯的優(yōu)勢。在ZL-1310研究中大多數治療相關(guān)不良事件為1級或2級，僅有20% (5/25) 發(fā)生了3級及以上TEAE事件，明顯低于Tarlatamab的60%。同時(shí)，沒(méi)有患者因TEAE而終止治療。

       坐擁療效與安全性的雙重優(yōu)勢，ZL-1310早期數據均全面優(yōu)于Tarlatamab，已經(jīng)透露出成為行業(yè)主流藥物的潛質(zhì)。

       其實(shí)，再鼎醫藥在DLL3-ADC領(lǐng)域并不屬于摸著(zhù)石頭過(guò)河，而是借鑒了此前Rova-T的經(jīng)驗。在2016年的時(shí)候，艾伯維曾以58億美元的價(jià)格收購了Stemcentrx公司，并獲得了以DLL3為靶點(diǎn)的ADC藥物Rova-T。雖然Rova-T的Ⅰ期臨床ORR數據只有44%，但足以在當時(shí)引起轟動(dòng)，這也是為何花巨資收購的原因。不過(guò)Rova-T最終因PBD毒素毒性過(guò)高，而被迫終止研發(fā)。

       此次再鼎醫藥ZL-1310并沒(méi)有采用PBD毒素，而是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，其毒性相比PBD更為可控，“大魔王”Enhertu（DS8201）就是使用的這種毒素。

       充分吸取前者的經(jīng)驗，這也是為何ZL-1310能夠取得如此耀眼早期數據的原因。

       大藥企的“應許之地”

       SCLC是一個(gè)潛在的百億級市場(chǎng)。

       2022年全球SCLC市場(chǎng)規模為46億美元，這還是在并沒(méi)有針對性靶向藥物獲批情況下取得的數據，隨著(zhù)靶向藥物的陸續獲批，SCLC全球市場(chǎng)規模有望在2031年增至129億美元，并極有可能誕生百億美元級別的“藥王”產(chǎn)品。

       從艾伯維豪擲58億美金收購Rova-T，可以看出MNC對于DLL3靶點(diǎn)的重視程度。雖然Rova-T最終以失敗告終，但這卻并沒(méi)有降低MNC對于DLL3靶點(diǎn)的熱情。

       去年11月，諾華以1億美元首付款，10.1億美元里程碑款的價(jià)格，從傳奇生物引進(jìn)了靶向DLL3的CAR-T療法；今年1月，默沙東以6.8億美元收購了Harpoon Therapeutics，獲得了其DLL3/CD3/Albumin三特異性抗體。尤其在Tarlatamab成功上市后，驗證了DLL3靶點(diǎn)的可行性后，MNC對其的關(guān)注度或將進(jìn)一步升溫。

       從這一點(diǎn)看，ZL-1310優(yōu)秀的臨床數據簡(jiǎn)直太關(guān)鍵了，它不僅展現出“best in class”的潛力，而且也向市場(chǎng)證明了再鼎的研發(fā)能力。在ZL-1310數據公布后，再鼎醫藥股價(jià)次日大漲15%，已經(jīng)足以說(shuō)明市場(chǎng)對于這款產(chǎn)品臨床數據的認可程度。

       過(guò)往幾年中，中國最受關(guān)注的藥企非科倫博泰和百利天恒莫屬，因為它們在藥物仍在臨床中的時(shí)候，就授出了天價(jià)BD交易。能夠授出天價(jià)BD交易的關(guān)鍵，正在于早期臨床數據之上，這也是MNC愿意買(mǎi)單的關(guān)鍵?；贛NC對于DLL3靶點(diǎn)的重視程度，DLL3靶點(diǎn)極有可能成為MNC的“應許之地”。

       再鼎醫藥擁有ZL-1310的全球獨家權益，而ZL-1310優(yōu)秀的臨床數無(wú)疑為再鼎提升了極高的預期。特別是對于DLL3這樣的新興靶點(diǎn)而言，其擁有極大的爆發(fā)潛力，這個(gè)靶點(diǎn)是有機會(huì )誕生“藥王”級藥物的。

       ZL-1310的優(yōu)秀臨床數據就是一個(gè)好的開(kāi)始，證明它不僅擁有替代Tarlatamab成為ES-SCLC主流二線(xiàn)療法的潛力，更因優(yōu)秀的安全性數據而具備與PD-1抑制劑聯(lián)用成為ES-SCLC一線(xiàn)療法的機會(huì )。

       以戰略維度分析，ZL-1310對于再鼎醫藥而言，更是一次戰略升維。

       一直以來(lái)，再鼎醫藥的核心戰場(chǎng)都是國內市場(chǎng)，這確實(shí)歸納出再鼎醫藥國內運營(yíng)能力強的優(yōu)勢，但其實(shí)也忽略了再鼎醫藥的全球化運營(yíng)能力。ZL-1310與其他產(chǎn)品最大的不同在于，其他產(chǎn)品主要做的是中國患者入組，而ZL-1310從一開(kāi)始就進(jìn)行了中美雙報，甚至美國入組時(shí)間比中國更早。通過(guò)ZL-1310優(yōu)秀的臨床數據，再鼎醫藥固有印象有望被擊碎，市場(chǎng)或將重新認識再鼎醫藥的核心價(jià)值。

       透過(guò)現象看本質(zhì)，再鼎醫藥已經(jīng)逐漸“化繭成蝶”。艾加莫德的爆發(fā)是再鼎醫藥業(yè)績(jì)全面轉向的拐點(diǎn)，而ZL-1310炸裂的數據則再次將再鼎醫藥戰略?xún)r(jià)值大幅提升。再鼎醫藥，已經(jīng)具備全球化開(kāi)展臨床的能力，未來(lái)必將持續布局更多優(yōu)質(zhì)管線(xiàn)，投資者是時(shí)候再次重新評估再鼎的價(jià)值了。