繼今年3月，全球首 款MASH新藥——Resmetirom獲FDA批準用于治療伴有肝纖維化的成人MASH患者，填補了MASH藥物的空白狀態(tài)后，近段時(shí)間以來(lái)，國內MASH領(lǐng)域的“新藥曝光度”有目共睹的在增加。

       10月15日，微芯生物宣布，其研發(fā)的西格列他鈉治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）的2期臨床研究（CGZ203試驗）摘要入選美國肝病研究學(xué)會(huì )年會(huì )（AASLD 2024），11月17日以口頭報告形式公布。

       10月18日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，康弘藥業(yè)1類(lèi)THR-β新藥KH629片獲得臨床試驗默示許可，擬開(kāi)發(fā)用于治療成人非酒精性脂肪性肝炎。

       為何沉寂40余年的MASH新藥研究，短時(shí)間內儼然成為“流量”的代名詞，成為眾多藥企爭相入局的潛力市場(chǎng)，其背后又是怎樣的底層邏輯使然？

       患病率高漲

       MASH是臨床需求愈發(fā)迫切

       其實(shí)，與大多數肝臟慢性病不同，近年來(lái)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的患病率不降反增，現階段已取代乙肝成為我國最常見(jiàn)的慢性肝病。

       資料顯示，中國成年人中NAFLD患病率高達29.2%，10年內整體增長(cháng)10%，中國MASH患病率約為2.4%～6.1%，我國NAFLD/MASH患者疾病負擔極其沉重。據弗若斯特沙利文報告預計， 2030 年全球 MASH 患病人數將達到 4.9 億人，全球MASH藥物市場(chǎng)將達到 322 億美元。

       作為NAFLD中最嚴重的發(fā)展階段，原理上MASH是一種與代謝紊亂相關(guān)的肝臟疾病，其特征是肝臟中脂肪的異常積累，伴隨著(zhù)炎癥和肝細胞損傷，早年間被稱(chēng)為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       40余年的相關(guān)研究下，人們對MASH的發(fā)病機制仍尚未完全明確，目前認為其乃是一種代謝應激性肝損傷，與多種因素相關(guān)，復雜的級聯(lián)反應下的肝細胞損傷機制有以下幾種，主要包括胰島素抵抗、氧化應激、炎癥反應和脂質(zhì)代謝異常等多個(gè)環(huán)節。

       在臨床表現方面，MASH通常情況下起病隱匿且緩慢，且通常無(wú)癥狀，多于常規檢查過(guò)程中無(wú)意發(fā)現，并且由于MASH通常情況下難以自發(fā)緩解，在早期無(wú)干預的情況下進(jìn)展為肝纖維化的風(fēng)險很高，大約有15%的患者會(huì )發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。

       臨床藥物缺乏

       MASH傳統治療局限性大

       在Resmetirom獲FDA批準上市之前，全球尚無(wú)治療 NAFLD/NASH 的靶向性藥物，而由于MASH與肥胖、2 型糖尿病、高血壓、血脂紊亂等疾病的密切相關(guān)性，目前普遍認為控制這些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代謝狀態(tài)，從而延緩疾病進(jìn)展。

       因此，NAFLD以及MASH的治療基礎仍是生活方式的干預和飲食方案的優(yōu)化，生活習慣的改善，尤其飲食的控制及鍛煉減重等可減少肝臟脂肪沉積，有利于改善 MASH 的生化指標和肝組織學(xué)病變，相關(guān)研究顯示，體重減輕 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，減重 7% 可改善肝臟炎癥等組 織學(xué)指標，減重 10% 可逆轉肝纖維化水平。

       而在藥物治療方面，臨床上主要針對抗胰島素抵抗、抗氧化應激、降血脂、促進(jìn)脂質(zhì)代謝及保護肝細胞膜等對MASH進(jìn)行治療，如二甲 雙胍、維生素 E、熊去氧膽酸、FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸、肝損傷治療藥物等保肝藥物的使用。

       但同時(shí)，上述藥物治療方式的局限性也很大，一者藥物的治療劑量、有效性及安全性均尚不明確，有待進(jìn)一步研究；二者，如奧貝膽酸等FXR激動(dòng)劑的不良反應也極大限制了其在MASH領(lǐng)域的應用。

       故現階段的MASH臨床治療上，迫切需要一種副作用低、能逆轉肝纖維化、患者順應性佳的創(chuàng )新療法。

       四大方向

       推動(dòng)MASH機制逐漸清晰

       就目前而言，通過(guò)對MASH的發(fā)病機制研究，目前已有多款靶點(diǎn)給予了MASH有效干預，是目前乃至未來(lái)MASH治療的主要方向。從類(lèi)型上來(lái)看主要分為代謝、消化、抗炎、抗纖維化四種方向：

• 代謝類(lèi)：改善胰島素敏感性、抑制脂肪生成各種酶、促進(jìn)線(xiàn)粒體攝取脂肪酸等。
• 消化類(lèi)：調控肝腸軸的循環(huán)、改善膽汁酸的循環(huán)與信號傳導、改善腸道菌群的平衡等。
• 抗炎類(lèi)：抑制炎癥細胞聚集、阻斷炎性信號傳導、降低氧化作用和內質(zhì)網(wǎng)應激反應、防止肝細胞凋亡等。
• 抗纖維化：針對肝臟中的星形細胞、減輕肝臟中膠原蛋白的沉積、增強纖維分解等。

       而在這四種類(lèi)型藥物之下，又可以細分出不同的靶點(diǎn)選擇，各靶點(diǎn)方向之下又存在不同的技術(shù)優(yōu)勢與產(chǎn)品差異。

數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       據不完全統計，全球現有MASH在研療法已突破350款。其中代謝類(lèi)與消化類(lèi)的數量最多，而前者主要機制集中于肝內，在逆轉纖維化方面具有優(yōu)勢，而后者則是從肝外機制著(zhù)手，在降低肝臟脂肪積累與纖維化進(jìn)展方面優(yōu)勢明顯，兩者機制各有優(yōu)劣，未來(lái)大概率會(huì )是協(xié)同合作的關(guān)系。

       臨床階段方面，雖絕大多數創(chuàng )新療法均集中在臨床前階段，但跨入臨床階段的產(chǎn)品依舊不少，其中以臨床II期管線(xiàn)數量最多，共計108款；而進(jìn)入臨床III期產(chǎn)品則也有18款之多。

表1.MASH臨床III期管線(xiàn)

       三大靶點(diǎn)

       引領(lǐng)MASH新藥加速落地

       就MASH在研藥物靶點(diǎn)分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21與PPAR是現階段MASH最主要的在研藥物類(lèi)型。

數據來(lái)源：藥智數據

       從數量上來(lái)看，FXR激動(dòng)劑、GLP1在研發(fā)熱度上遠超其他靶點(diǎn)，其在研數量也最多，目前均有超過(guò)30款相關(guān)療法布局；其次是THR-β、FGF19/21與PPAR，分別有19、18與13款新藥布局；其余靶點(diǎn)數量則相對較少，其臨床階段也相對靠后。

       從趨勢上來(lái)看，FXR激動(dòng)劑雖然是MASH領(lǐng)域的老牌靶點(diǎn)之一，但由于靶點(diǎn)特殊作用機制，其在副作用上的局限性太大，直接影響了其在臨床上的應用潛力。至少就現在而言，反而是glp-1與THR-β兩種機制的MASH新藥更受關(guān)注，未來(lái)也更容易占據頭牌。

數據來(lái)源：藥智數據

       GLP-1

       由于原理上GLP-1類(lèi)似物能夠有效改善糖脂代謝異常，因此GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病與減重適應癥外，也被視為潛在的MASH治療藥物。

       表2.GLP-1應用于MASH的創(chuàng )新療法

       截止目前，隨著(zhù)人們對 GLP-1 的焦點(diǎn)由減肥向在抗 MASH轉變之下，已有超30種GLP-1藥物正在研究其治療MASH的潛力，臨床上推進(jìn)較快的產(chǎn)品不少，較出名的產(chǎn)品有諾和諾德的司美格魯肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、禮來(lái)制藥的tirzepatide。

       其中，Semaglutide與替爾泊肽作為GLP-1兩大重磅產(chǎn)品，在關(guān)于MASH的治療研究中均顯示出減少肝臟脂肪積累、降低炎癥水平的潛力，極大地振奮了行業(yè)對GLP-1作用于MASH的信心。

       但與此同時(shí)，GLP-1在治療MASH上的局限性也逐漸體現，即雖然在減少肝臟脂肪積累和纖維化方面的效果顯著(zhù)，但對逆轉肝臟纖維化上卻缺乏足夠、全面、多維度的有效證據。這就導致GLP-1療法單藥治療既無(wú)法完全滿(mǎn)足現有的臨床需求，也很難與其他療法拉開(kāi)差距。

       對此，有關(guān)人士表示，GLP-1未來(lái)要想在MASH領(lǐng)域站穩腳跟，要么就逆轉纖維化做出更多差異化成果，要么依靠肝外機制改善代謝紊亂的特點(diǎn)，與眾多肝內機制的MASH療法形成聯(lián)動(dòng)與互補，以協(xié)同策略解決MASH的臨床需求。

       Fxr（NR1H4）

       作為曾經(jīng)治療MASH最重要的靶點(diǎn)，也是MASH早期階段最主要的在研藥物形式，FXR作為一種腸肝調節因子，不僅參與膽汁酸信號傳導，調控膽汁酸合成和轉運，還可以調節葡萄糖穩態(tài)、脂質(zhì)和膽固醇代謝等其他生理功能以及抑制炎癥，在MASH治療上，目前已顯示出一定的治療效果。

       截止目前，除已經(jīng)宣布終止MASH適應癥開(kāi)發(fā)的奧貝膽酸外，領(lǐng)域內仍有超過(guò)30款Fxr激動(dòng)劑涉及MASH適應癥，其中Organovo的FXR314已進(jìn)入了臨床III期，是現階段推進(jìn)最快的Fxr激動(dòng)劑；之后，還有10余款管線(xiàn)進(jìn)入了臨床II期，較受期待的有吉利德的cilofexor、諾華制藥的nidufexor、東陽(yáng)光藥業(yè)HEC96719等。

表3.MASH中Fxr激動(dòng)劑創(chuàng )新療法

       而與此同時(shí)，雖然近年來(lái)Fxr激動(dòng)劑領(lǐng)域用于MASH治療的研究開(kāi)發(fā)正在進(jìn)入快速發(fā)展期，但臨床獲益有限，副作用嚴重等局限性也制約了其在臨床上應用，最顯著(zhù)的例子就是奧貝膽酸，其2015年獲FDA突破性療法資格認定，是全球第一個(gè)進(jìn)入臨床3期的MASH候選產(chǎn)品，但最終仍因獲益不確定性、副作用較大而折戟，經(jīng)歷多次被FDA否決后，最終無(wú)奈宣布終止其用于MASH領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。

       因此，對于Fxr激動(dòng)劑整體而言，在保證創(chuàng )新療法的有效性，研究機構未來(lái)更大的精力或將集中于創(chuàng )新療法的不良反應的減少與安全性的提高上。

       THR-β

       THR-β是一種核激素受體，其主要在肝臟中高表達，能夠調節脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白，因此成為理論上MASH最 具潛力的治療靶點(diǎn)。

       此外，THR-β還可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線(xiàn)粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。這也是為何THR-β激動(dòng)劑會(huì )具備調控多種肝臟代謝通路來(lái)治療MASH的潛力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5點(diǎn)：

• 調控脂肪合成
• 調控脂肪酸氧化作用
• 調控膽固醇代謝
• 調控線(xiàn)粒體功能
• 通過(guò)抑制TGF-β信號通路發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用

       2024年3月，Resmetirom成為首 款獲FDA批準上市的治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的新藥，也是THR-β激動(dòng)劑領(lǐng)域首 款撞線(xiàn)的產(chǎn)品。

表4.MASH中THR-β激動(dòng)劑創(chuàng )新療法

       Resmetirom的成功獲批一方面為MASH患者的治療提供了新手段，同時(shí)另一方面也證明了THR-β激動(dòng)劑路線(xiàn)的可行性。

       也正是因此，THR-β激動(dòng)劑成為全球MASH新藥研發(fā)的主要集中方向，多款THR-β激動(dòng)劑緊隨其后，均表現出不俗的潛力，目前臨床階段進(jìn)展較快的主要有四款，分別是Ligand的VK-2809、歌禮制藥的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已進(jìn)入了臨床II期。

       而更值得注意的是，THR-β激動(dòng)劑也是目前國內MASH在研新藥最集中的方向，處于領(lǐng)先地位（臨床進(jìn)度靠前）的創(chuàng )新療法數量遠高于其他幾種類(lèi)型。未來(lái)，不出意外的話(huà)，國內在該領(lǐng)域的突破大概率也將集中此，或許還有望領(lǐng)先于海外藥企，成為MNC爭奪的關(guān)鍵。

       小結

       縱觀(guān)MASH領(lǐng)域40余年的發(fā)展歷史，從致病機制的不斷完善，到臨床上的對癥治療出現，再到今年首 款新藥獲批上市，MASH的新藥研發(fā)充滿(mǎn)坎坷。

       但隨著(zhù)MASH新藥研發(fā)的四大機制方向、10余款創(chuàng )新靶點(diǎn)的逐步落地，領(lǐng)域內似乎正在逐漸形成一個(gè)系統化、宏觀(guān)化的研發(fā)格局，過(guò)程中不斷有更多如GLP-1、THR-β等全新的療法加入，至少目前看來(lái)儼然一副百廢待興，可大展拳腳的狀態(tài)。

       而對于國內藥企而言，雖然某種程度上做不到如海外一般全賽道布局，但在個(gè)別如THR-β激動(dòng)劑等潛力領(lǐng)域的優(yōu)勢卻反而更大，或許這種強調聚焦的國內賽道模式，未來(lái)或許真能讓中國企業(yè)站上國際舞臺，成為MASH領(lǐng)域的龍頭之一。